焦虑和抑郁是常见的精神障碍，与胃肠道动力障碍相关的肠脑交互障碍（DGBI）密切相关。全球约有40%的人群受到情绪障碍和DGBI的双重影响。目前，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）是治疗焦虑、抑郁及共病DGBI的一线药物。然而，SSRIs的疗效并不理想，仅约一半患者能实现症状缓解。此外，SSRIs还会引发一系列不良反应，如胃肠道动力障碍等。孕期使用SSRIs时，药物会通过胎盘和血脑屏障，可能导致中枢和肠神经系统发生改变，进而影响后代的情绪、认知和胃肠道功能。
SSRIs通过抑制5-羟色胺转运体（SERT）发挥作用，SERT是清除5-羟色胺（5-HT）的关键蛋白，其抑制会增强5-HT信号。人体内大部分5-HT是在肠道上皮产生的，且该部位也含有SERT。因此，肠道上皮5-HT信号可能影响肠脑通信和情绪。然而，SSRIs是否通过作用于肠道上皮SERT来诱导有益或不良情绪效应，无论是通过孕期暴露还是成年后暴露，都尚未得到充分研究。
研究通过构建肠道上皮特异性SERT敲除小鼠模型及他莫昔芬诱导的成年敲除模型，结合行为学实验发现，终生敲除肠道上皮SERT的小鼠表现出显著抗焦虑与抗抑郁表型；而成年诱导敲除仅显示抗焦虑效应，提示抑郁调控可能依赖发育期SERT功能。
进一步免疫组化分析显示，肠道SERT敲除未改变中枢5-HT能神经投射密度，表明其行为效应独立于中枢神经重塑，且未引起胃肠动力异常，与全身性SERT敲除导致的胃肠功能障碍形成鲜明对比。
通过TPH1基因敲除（TPH1KO）小鼠及非吸收性TPH抑制剂LX1606阻断肠道5-HT合成，研究发现肠道5-HT缺失显著影响情绪行为：TPH1KO小鼠提示焦虑与抑郁样表型；而LX1606处理的野生型小鼠虽显示焦虑样行为，但未出现抑郁表型，表明发育期肠道5-HT对情绪调控更为关键。
同时，TPH1KO小鼠的肠神经系统（ENS）中5-HT能神经元轴突投射减少，而中枢5-HT能神经分布无变化，进一步支持肠道局部5-HT合成通过外周-中枢交互调控行为，且与ENS发育相关。
为明确肠道5-HT信号传递路径，研究选择性损毁迷走神经传入神经元，结果显示，损毁完全逆转了肠道上皮特异性SERT敲除小鼠的抗焦虑效应，并降低蔗糖偏好，而迷走传出通路未受影响。此结果证实肠道5-HT通过迷走神经传入纤维向中枢传递信号，介导其情绪调控作用；此外，化学交感神经损毁实验表明，交感神经激活肠嗜铬细胞释放5-HT是SERT敲除抗焦虑效应的必要条件，提示肠道5-HT的生理释放依赖于交感-肠嗜铬细胞交互。
基于前瞻性出生队列研究（GETGAS），研究纳入了408对母婴（SSRI/SNRI暴露组103例，孕期抑郁未用药组70例，健康对照组228例），并评估婴儿1岁内功能性胃肠病（DGBI）发生率。结果显示，SSRI/SNRI暴露组婴儿功能性便秘发生率显著高于对照组，且独立于母亲抑郁严重程度；而其他DGBI无组间差异。
纵向模型进一步显示，SSRI暴露组便秘风险随时间持续升高，提示胎儿期系统性SERT抑制可能通过影响ENS发育导致胃肠动力障碍，与小鼠模型中全身性SERT敲除的表型一致。
综上所述，本研究首次揭示肠道上皮SERT与5-HT在情绪调控中的独立作用：与全身性SERT抑制不同，肠道特异性SERT敲除通过迷走神经传入通路介导抗焦虑/抑郁效应，且避免中枢重塑与胃肠副作用，为靶向肠道开发新型抗抑郁药提供了理论依据；同时，妊娠期SSRI暴露与婴儿功能性便秘的关联提示系统性SERT抑制的发育风险，而肠道特异性干预或可规避此类副作用。此外，TPH1抑制实验表明，肠道5-HT合成缺失导致焦虑表型，而SERT抑制增强5-HT信号则改善情绪，强调了精准调控肠道5-HT信号的重要性。迷走神经与交感神经的双重作用机制进一步阐明“肠-脑轴”的多层次交互，未来研究需进一步验证肠道5-HT信号在人类情绪与胃肠共病中的调控作用，并探索迷走神经介导的分子通路以优化治疗干预。
原文链接：https://doi.org/10.1053/j.gastro.2024.11.012
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