睡眠是维持健康的重要生理过程，尤其对于老年人而言，睡眠质量下降已成为普遍现象。研究表明，60岁以上人群中约有17%至49.7%存在睡眠质量问题，这一问题与心血管代谢疾病、认知障碍、衰弱等多种不良健康结局密切相关。衰弱作为一种老年综合征，表现为生理功能的多维度下降，显著增加跌倒、失能、住院和死亡风险。尽管已有研究提示睡眠质量与衰弱存在关联，但其背后的生物学机制尚不明确。
近年来，肠道菌群作为“第二大脑”被发现在调节宿主健康中具有重要作用。此前研究显示，睡眠障碍可能影响肠道微生物组成，而衰弱老年人群的肠道菌群中也发现丁酸产生菌等有益微生物的减少。然而，关于肠道菌群及其代谢产物在“睡眠-衰弱”关系中的具体作用，尤其是基于大样本多组学数据的研究仍十分有限。
2025年9月16日，复旦大学附属中山医院郑琰、复旦大学人类表型组研究院王笑峰、浙江大学医学院附属第二医院袁长征和南华大学附属第一医院刘昭前共同在Cell Reports上发表了题为“Gut metagenome and plasma metabolome profiles in older adults suggest pyruvate metabolism as a link between sleep quality and frailty”的文章，研究首次在大样本老年人群中整合宏基因组与代谢组数据，揭示了睡眠质量通过肠道菌群及其代谢产物（尤其是丙酮酸代谢）影响衰弱的潜在机制。Faecalibacterium prausnitzii 作为有益菌，其丰度下降与睡眠差、衰弱加重一致，且其在丙酮酸代谢中的重要作用进一步强化了其介导角色。丙酮酸作为能量代谢的关键分子，其水平升高可能反映睡眠障碍导致的代谢紊乱，进而促进衰弱发展。
研究基于如皋纵向衰老研究（RLAS）2019年调查数据，共纳入1225名年龄在62–96岁之间的老年人，平均年龄为78.2岁。所有参与者均完成了睡眠质量评估（匹兹堡睡眠质量指数，PSQI），并提供了粪便和血液样本，分别用于宏基因组测序与靶向代谢组学分析。研究还设置了两个验证队列：内部验证队列1（RLAS 2023年随访，n=589）和外部年轻人群验证队列2（n=39）。
对肠道微生物组的分析结果显示，尽管睡眠质量与微生物物种的α多样性（丰富度和均匀度）无显著关联，但其整体群落结构（β多样性）在睡眠质量良好与较差组间存在显著差异。通过LEfSe分析，共鉴定出14个物种和9个属与睡眠质量相关。睡眠质量差的人群中，富含与认知功能障碍相关的潜在致病菌（如Erysipelatoclostridium ramosum、Veillonella infantum），而睡眠质量好的人群中，富含产短链脂肪酸的有益菌如F. prausnitzii、Prevotella copri和Roseburia faecis。在多变量调整后，F. prausnitzii、P. copri 和 E. ramosum 仍保持显著关联。
基于上述14个物种，研究团队构建了GMSI（肠道微生物组睡眠质量指数），发现GMSI越高，睡眠质量越好，且与高血压、步态异常、日常生活能力下降、衰弱等临床表型呈负相关。在验证队列1中，GMSI与睡眠质量的关联趋势一致，且13个物种的关联方向与发现队列一致，其中3个物种达到统计显著性，表明GMSI具有良好的可重复性。
睡眠时长、睡眠效率和入睡延迟是PSQI总分的主要贡献因素。大多数睡眠相关微生物特征与这些维度显著相关，尤其是睡眠时长和效率。在验证队列2中，睡眠时长与GMSI呈正相关，进一步支持了睡眠时长对微生物组成的调节作用。此外，早睡早起者GMSI更高，晚睡晚起者GMSI较低，提示睡眠时间偏好也与微生物组成有关。
PLS-DA分析显示，血浆代谢物能区分睡眠质量组别。其中，丙酮酸与睡眠质量差显著正相关，而脱氧胆酸（DCA）与睡眠质量好相关。通路富集分析显示，丙酮酸代谢是最显著的富集通路。进一步发现，44条微生物通路在睡眠质量组间差异表达，其中三条与维生素B6合成相关的通路（涉及丙酮酸代谢）与睡眠质量显著相关。这些通路共享一个关键步骤：由1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸合酶（DXS，EC：2.2.1.7）催化丙酮酸转化为DXP。DXS的丰度与睡眠质量正相关，且F. prausnitzii是DXS的主要贡献者。
睡眠质量及各维度评分均与衰弱指数正相关。F. prausnitzii丰度与衰弱负相关，多条睡眠相关微生物通路（如PYRIDOXSYN-PWY、PWY0-845）与衰弱正相关。中介分析显示，丙酮酸、PWY0-845通路和GMSI在睡眠质量与衰弱之间起显著中介作用，分别解释关联的3.9%、4.1%和10.4%，这些结果支持肠道微生物在睡眠-衰弱关系中的机制性作用。
何霖生物
专注肠道菌群与疾病相关性的前沿探索
欢迎关注我们