自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder，ASD）以社交互动受损、重复行为和刻板兴趣为特征，对患者的社会适应能力提出了重大挑战。据估计，自闭症的全球发病率为 1%-2%，因此造成了巨大的社会负担。
早期干预被广泛认为是获得积极预后的关键，但由于自闭症的症状异质性和语言和非语言沟通表达能力的限制，幼儿自闭中的诊断仍然具有挑战性。迫切需要建立有效的实验室指标来阐明自闭症的病因并跟踪其发展。
近年来，肠道微生物群在自闭症发病机制中的潜在作用引起了人们的关注。从发现自闭症相关的肠道微生物群生态失调到观察到健康肠道微生物群移植缓解自闭症症状，越来越多的证据强调了肠道微生物群在自闭症中的重要性。在不同层面对自闭症相关肠道微生物群特征进行全面分析，对于识别新的诊断生物标志物和治疗靶点至关重要。
2025 年 1 月 13 日，中山大学第七附属医院李宁宁、何裕隆、伦敦大学学院李会良及罗格斯大学张雪松等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Gut microbial GABA imbalance emerges as a metabolic signature in mild autism spectrum disorder linked to overrepresented Escherichia 的研究论文。
该研究发现，γ-氨基丁酸（GABA）与谷氨酸（Glu）比值升高是轻度自闭症的代谢特征，可作为自闭症的诊断指标。该研究还揭示了过量的埃希菌属（Escherichia）在自闭症个体的肠道微生物群中过量存在，这与异常的 GABA 代谢有关。此外，将大肠杆菌（最常见的埃希菌属细菌）移植到断奶小鼠体内，会诱发社交障碍。这些发现为自闭症的诊断和治疗提供了潜在新策略。
本研究基于全球ASD人群的流行病学特征，重点选取轻度ASD病例作为研究对象。研究采用两阶段队列设计：在筛选阶段，从研究机构及邻近社区招募了56例ASD儿童与67例典型发育（TD）儿童构成筛选队列；在验证阶段，通过多中心合作纳入40例轻度ASD儿童及地理匹配的40例TD儿童组成独立验证队列。所有ASD病例均经儿童自闭症评定量表（CARS）评估确认处于轻度范围。研究对象以3-5岁学龄前儿童为主，采集粪便样本进行多组学分析。
通过筛选队列的代谢组学研究，鉴定出6种具有显著组间差异的代谢物：GABA、去甲肾上腺素、二羟基苯丙氨酸、组氨酸、乙酸及甘醇石胆酸（FDR<0.1）。其中GABA的差异最为显著，ASD患者的GABA水平显著高于对照组。进一步对GABA代谢通路分析显示，涉及GABA合成与分解的代谢物谱在偏最小二乘判别分析（PLS-DA）模型中呈现显著分离，提示ASD患者肠道菌群的GABA代谢网络存在系统性失调。
鉴于Glu作为GABA生物合成前体的关键作用，研究团队构建了GABA/Glu比值作为代谢动态平衡指标。通过系统评估酪氨酸代谢、色氨酸代谢及胆汁酸代谢等代谢物比值，发现GABA/Glu比值是ASD特征性生物标志物。该比值在ASD组较TD组显著升高，且与年龄、性别等协变量无显著相关性。
在独立验证队列中，经地理分布、饮食结构等多因素校正后，ASD组的GABA/Glu比值仍保持显著升高趋势。受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，该比值对ASD诊断的曲线下面积（AUC）达0.759。这一发现验证了肠道菌群GABA/Glu比值作为ASD诊断标志物的独立性与可靠性。
ROC分析表明GABA/Glu比值是验证队列中ASD诊断的有效指标
大肠埃氏菌属/志贺氏菌属（Escherichia/Shigella）是唯一已知的能在人体肠道中产生GABA的菌属，ASD患者的GABA/Glu代谢失衡可能意味着大肠埃氏菌属/志贺氏菌属丰度出现异常。将GABA/Glu比值分为四分位数，最高四分位数的ASD个体表现出最显著的肠道菌群失衡，大肠埃氏菌属/志贺氏菌属丰度显著增加。
为了进一步分析造成ASD患者GABA/Glu升高的原因，研究人员对已知的参与肠道上皮定植、微生物-宿主相互作用的肠道微生物进行了宏基因组学分析，发现了多种与GABA/Glu相关的大肠杆菌特异性粘附素，且ASD患者的大肠杆菌丰度显著高于对照组，GABA产生相关基因表达显著增加，表明大肠杆菌的过度定植可能是ASD儿童GABA/Glu比值升高的重要因素。
在小鼠实验中，给出生21-25天的小鼠灌胃野生型大肠杆菌，模拟学龄前儿童大肠杆菌过度生长。经过7天定植期，可以看到小鼠社交活动和社交认知受到显著影响。
总的来说，研究证明GABA代谢失衡是轻度ASD儿童肠道微生物的一个显著特征，并在验证队列中确认了研究结果的可重复性。但是，尽管大肠杆菌在理论上被称为是GABA的生产者，但是整个肠道微生物中GABA的代谢机制还不算完全明确，值得在未来进行深入研究和更全面的评估。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101919
何霖生物
专注肠道菌群与疾病相关性的前沿探索
欢迎关注我们
何霖生物