牛津大学最新证据：补充B族维生素，重塑代谢通路，延缓早期阿尔茨海默病患者脑萎缩！

轻度认知损害（MCI）作为阿尔茨海默病（AD）的早期阶段，以脑萎缩加速和向痴呆快速进展为特征。既往研究发现，补充B族维生素（叶酸、B6、B12）可降低血浆总同型半胱氨酸（tHcy）水平并减缓脑萎缩进展。tHcy代谢高度依赖B族维生素，叶酸与B12参与再甲基化途径生成甲硫氨酸，B6则通过转硫化将tHcy转化为半胱氨酸。除调控Hcy外，B族维生素还参与DNA甲基化、神经递质合成、线粒体电子传递及抗氧化防御等多条与神经健康密切相关的通路。因此，仅关注tHcy水平可能低估了B族维生素对神经代谢的整体影响。

2025年7月19日，牛津大学James S O McCullagh和Daniel C Anthony团队在Alzheimers & Dementia 发表了题为“Role of B vitamins in modulating homocysteine and metabolic pathways linked to brain atrophy: Metabolomics insights from the VITACOG trial”的文章，研究在随机对照MCI人群中，用非靶向、多平台血清代谢组学证明，补充B族维生素除降低tHcy外，还通过调整中枢碳代谢通量、重塑谷氨酸-谷氨酰胺循环、抑制喹啉酸神经毒性通路，实现减缓脑萎缩的协同神经保护。该发现为B族维生素作为MCI辅助干预提供了代谢机制框架，并提示其具有延缓神经退行性变的临床价值。

此前，一项VITACOG随机对照试验首次证实：高剂量叶酸（0.8 mg/d）、维生素B6（20 mg/d）和B12（0.5 mg/d）的联合干预（治疗时间24个月），可显著降低MCI患者tHcy水平，并减缓29.6%的脑萎缩速率。

为了研究B族维生素补充的代谢作用及其与降低Hcy的关系，研究团队分析了此次VITACOG试验中173例受试者（89例B族维生素组，84例安慰剂组）的基线及2年随访血清样本，分析同时纳入治疗方案（治疗 vs 安慰剂）、脑萎缩进展（稳定 vs 进展）和时间点（基线 vs 随访），结果显示，B族维生素干预是影响绝大多数代谢物变化的首要因素。谷氨酸、N-乙酰谷氨酸以及葡萄糖信号既表现出显著的治疗效应，也与萎缩进展存在中等程度关联。相比之下，喹啉酸是少数同时与治疗反应和萎缩进展均呈显著关系的代谢物，其效应大小与治疗效应相当，提示喹啉酸可能连接治疗反应与脑萎缩进程，而其他代谢物则主要与治疗效应密切相关。☛氨基酸&神经递质检测

在安慰剂组快速脑萎缩亚组（N=31）中，脑萎缩速率与tHcy水平呈正相关（α = 0.47），而TCA循环代谢物与萎缩呈中等相关性（α≈0.15），谷氨酸（α = 0.18）和喹啉酸（α = 0.23）与萎缩的关联性更强。值得注意的是，多数代谢物与MMSE 及TICS-M认知评分的相关性整体较弱，然而N-乙酰谷氨酸（α = 0.20）与谷氨酰胺（α = 0.15）与MMSE呈正相关，与脑萎缩无关。

图1 Pearson相关分析了显着改变的代谢物，同型半胱氨酸（总同型半胱氨酸），叶酸和维生素B12的随访水平，以及萎缩率和认知测试评分（MMSE和TlCS-M，在红色框中突出显示）。来自所有符合条件的个体的数据在随访时间点可以获得磁共振成像，接受安慰剂，并且以脑萎缩速度快（“进展者”；N=31）为特征

代谢途径分析显示，受B族维生素干预影响最显著的通路包括：氨基酸代谢（以甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸代谢、精氨酸生物合成为主），以及与Hcy代谢直接相关的半胱氨酸和甲硫氨酸代谢通路。值得注意的是，对丙酮酸进入TCA循环所必需的硫辛酸和NAD⁺代谢受到强烈扰动。糖类代谢通路也变化显著，以戊糖和半乳糖代谢为甚，淀粉与蔗糖等膳食糖类亦呈中度改变。丙氨酸与α-酮戊二酸可通过丙氨酸氨基转移酶（ALT）转化为丙酮酸与谷氨酸，从而将谷氨酸、丙氨酸通路与TCA循环直接相连。

图2 通过多变量，单变量和途径分析确定的与B族维生素干预相关和/或受其影响的代谢网络的简化示意图。主要途径包括糖酵解，TCA循环，谷氨酰胺/谷氨酸/γ-氨基丁酸（GABA）代谢，犬尿氨酸途径和Hcy代谢（包括叶酸和甲硫氨酸循环）。蓝色标记代谢物在B族维生素补充后丰度降低，红色标记的代谢物表示丰度增加

B族维生素的神经保护机制不仅使得tHcy降低，而且涉及多重代谢重塑：血清葡萄糖及TCA循环中间体下降反映外周TCA循环效率的提高，可能提升线粒体ATP生成效率。其次，谷氨酸降低与谷氨酰胺升高提示维生素B6激活谷氨酸脱羧酶（GAD）和GABA转氨酶，促使平衡向降低谷氨酸、α-酮戊二酸及琥珀酸的方向移动；B族维生素治疗后GABA相关代谢物下降表明其对神经传递具有影响，该模式与既往报道相符，即在AD中GABA在海马和皮质通常降低，而在外周却可能升高。此外，喹啉酸作为NMDA受体激动剂，其水平下降与脑萎缩减缓相关，且与tHcy协同下调兴奋性毒性通路。这些效应共同解释VITACOG试验中29.6%的脑萎缩率降低。

综上所述，本研究揭示了补充 B 族维生素和相关 tHcy 降低后 MCI 血清代谢组变化的特征，表现为喹啉酸、α-酮戊二酸、α-酮丁酸、葡萄糖及谷氨酸等关键代谢物的降低。这些变化涉及TCA循环、谷氨酸-谷氨酰胺循环及犬尿氨酸途径的协同调控，支持B族维生素在神经退行性疾病早期干预中的应用潜力。