2023年，枫林集团携手中科院上海药物所，针对国内外药物研发进展、政策热点及市场动态发布一系列行业调研及分析，希望该系列文章对生命健康产业领域创新生态系统参与者们有所启示。
上期针对“已上市的ADC的药物”和“ADC药物市场”发布了相关数据及分析，本期我们将继续分享关于ADC药物的发展趋势。
临床在研的ADC产品
目前，已进入临床的在研产品有179个，其中申请上市的产品有1个，临床Ⅲ期产品有15个，临床Ⅱ期和临床Ⅰ期产品分别有68和95个。研发热度最高的疾病领域仍然是肿瘤，包括实体瘤和血液肿瘤，其他适应症如类风湿关节炎、肌肉骨骼系统疾病、肌病、肌肉萎缩性疾病、杜氏肌营养不良症、新冠感染已有产品进入临床研究。
从靶标来看，目前部分靶标赛道已经较为拥挤，如HER2、Tubulin，产品上市就将面临较为残酷的竞争格局（图2）。针对此情况，已有ADC研发企业开始差异化创新，探索创新靶标，该类靶标赛道虽然也有较多药物在研，但还尚未有药物成功上市，如Claudin 18.2和c-Met。
Claudin 18.2的异常表达可导致上皮细胞、内皮细胞的结构破坏及功能受损，在多种上皮来源肿瘤的侵袭和转移中发挥重要致病作用，70%～80%的胃癌患者和60%的胰腺癌患者的肿瘤细胞中，Claudin 18.2表达呈阳性。该靶标正在成为继PD-1/PD-L1之后，众多制药企业争相布局的泛实体瘤明星靶标，目前临床在研的ADC产品尚处于临床早期，有8个在临床Ⅰ期，4个在临床Ⅱ期。
c-Met是一种受体酪氨酸激酶，在多种实体瘤中异常表达。目前针对该靶标进展最快的是艾伯维开发的Telisotuzumab vedotin，针对非小细胞肺癌正在进行Ⅲ期临床试验。再生元制药的REGN-5093-M114和国内企业荣昌生物的RC-108都在Ⅱ期临床研究中。
图2：全球临床在研的ADC产品涉及靶标Top10
目前，在国内临床在研及上市申请的药物共有91个，其中由国内公司申报的生物药1类产品有66个。临床Ⅲ期产品有8个，临床Ⅱ期产品有21个，临床Ⅰ期产品有37个。涉及的适应症集中在肿瘤方向，其他适应症罕有涉及，同质性较高。
国内公司研发的产品靶标主要聚焦在HER2和Claudin 18.2（图3），临床在研的产品已有10个以上。此外Trop-2、EGFR、CD20、Folr1、Nectin4等靶标也有企业在布局。
图3：国内企业临床在研的ADC产品涉及的靶标
未来发展趋势
随着技术的不断迭代更新，ADC药物已进入快速发展期。展望未来，ADC市场规模仍将保持高速增长，竞争态势也将更为激烈。ADC药物研发应以临床需求为出发点，以差异化为核心，在靶标、抗体、连接子、有效载荷以及偶联方式等方面寻求突破，才能在拥挤的赛道中异军突起。
探索新靶标、拓展适应症成为重要趋势。当前全球和我国已上市药物和在研管线主要集中在HER2、B细胞相关受体等成熟靶标，靶标同质化竞争较为严重，尤其是重磅药物Enhertu的上市，其优异的临床疗效为全球其他以HER2为靶标的药物研发带来了巨大压力，寻找新的靶标成为当前药企的研发重点。Claudin 18.2和c-Met虽尚ADC无产品上市，但已有多个产品在临床研究，未来几年或可见到突破性进展。此外，在HER3、SEZ6等新兴靶标的管线，已有产品进入临床，如靶向HER3的第一三共的Patritumab deruxtecan针对非小细胞肺癌已进入临床Ⅲ期，四川百利药业的BL-B01D1针对实体瘤和泌尿系肿瘤的在临床Ⅱ期研究中；靶向SEZ6的艾伯维的SC-011，针对小细胞肺癌已进入临床Ⅰ期。
双特异性ADC药物成为新的探索方向。双特异性抗体可更加特异性地靶向肿瘤细胞，克服耐药性，并减少副作用；还可以通过交联作用促进两个靶标的协同内吞，提高毒素进入肿瘤细胞效率，进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号，达到更好的治疗效果。双特异抗体技术的快速发展为ADC药物开发提供了新的方向。Emd Serono Research & Development Institute的M1231、百济神州的Zanidatamab zovodotin、再生元制药的REGN-5093-M114、四川百利药业的BL-B01D1、康宁杰瑞的JSKN003都已进入临床研究。
新型ADC药物具备广阔的发展空间。随着PROTAC技术的兴起，降解-抗体偶联物（DAC）成为一种新的研究策略。尽管DAC仍处于起步阶段，但已经创建了多种此类实体，这些实例在体外和/或体内都表现出一定的生物活性。在这些偶联物的生成中使用了与几种不同的E3连接酶结合的PROTAC，这些有效载荷降解了几种分化良好的目标蛋白。此外，许多不同的新型接头和单克隆抗体连接方法被用于构建所描述的DAC。
【参考资料】
1. Fu Z, Li S, Han S, et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther, 2022, 7(1): 93.
2. 药渡数据库, 检索日期: 2023年3月23日.
3. 药研网、药事纵横、药链圈、医药魔方、同写意等网络公开资源.
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撰稿：枫林集团、中科院药物所
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