2023年，枫林集团携手中科院上海药物所，针对国内外药物研发进展、政策热点及市场动态发布一系列行业调研及分析，希望该系列文章对生命健康产业领域创新生态系统参与者们有所启示。
CRISPR基因编辑技术发展与应用
（下篇）产业发展情况及技术未来发展
产业发展情况
作为第三代基因编辑技术，CRISPR/Cas9基因编辑疗法凭借修饰效率高、操作简便、成本低等优势获得了全球企业的关注。据报道，2022年全球CRISPR/Cas9基因编辑市场规模为25.7亿美元，预计2023～2030年的复合年增长率（CAGR）将达到17.15%，到2030年市场规模为96.1亿美元。CRISPR/Cas9基因编辑疗法专利之争已持续近十年，2022年2月，美国专利和商标局认定美国哈佛和麻省理工学院博德研究所张锋团队获得CRISPR-Cas9基因编辑技术专利，结束了CRISPR/Cas9基因编辑疗法专利纷争。在国际市场上，基于CRISPR/Cas9技术研究的基因编辑公司有CRISPR Therapeutics、Editas Medicine、Intellia Therapeutics、Horizon Discovery、Poseida Therapeutics和Caribou Biosciences等。在国内，CRISPR/Cas9基因编辑疗法企业有博雅辑因、耀邦生物、启函生物和瑞风生物等。
CRISPR Therapeutics
CRISPR Therapeutics是一家领先的基因编辑公司，利用专有的CRISPR/Cas9平台，研发治疗严重疾病的变革性基因疗法。CRISPR Therapeutics的研发管线涉及血红蛋白病、肿瘤学、再生医学和罕见病等领域。在具体产品方面，除了exa-cel外，CRISPR Therapeutics还利用CRISPR基因编辑技术改造了同种异体CAR-T细胞疗法CTX-110。在一项名为CARBON的I期临床试验中，研究共纳入26例CD19阳性大B细胞淋巴瘤患者，在接受CTX-110治疗并随访至少28天后，客观缓解率（ORR）为58%，完全缓解率（CR）为38%；在接受治疗6个月后，ORR为21%，最长的缓解持续时间超过18个月。安全性上，所有的细胞因子释放综合征（CRS）均为1级或2级。2022年2月，CTX-110已完成关键性临床的第1例患者给药。
Editas Medicine
Editas Medicine是一家基于CRISPR/Cas9专利技术开发针对遗传疾病和癌症基因编辑治疗的公司。目前，公司在研管线涉及体内基因编辑疗法、体外基因疗法以及细胞治疗项目。其研发的EDIT-101是一种体内CRISPR/Cas9基因编辑疗法，用于治疗遗传性失明疾病——Leber先天性黑蒙10型（LCA10）。LCA10是一种严重的致盲性遗传性视网膜疾病，多数呈常染色体隐性遗传，患儿通常在出生时或出生后2～3个月就出现严重的视力障碍。LCA10是由CEP290基因突变引起的严重视网膜营养不良，CEP290基因编码的蛋白位于光感受器上，并且在外节再生和光转导中起重要作用。对于这种严重而罕见的疾病，尚无有效的治疗方法。目前，EDIT-101已获得FDA的罕见儿科疾病和孤儿药称号，以及EMA的孤儿药称号。2022年11月，Editas公布了EDIT-101的Ⅰ/Ⅱ期BRILLIANCE试验的临床数据。数据显示，EDIT-101适用的患者数量较少，因此，决定暂停BRILLIANCE试验地招募工作，并寻找合作伙伴继续开发EDIT-101。
Intellia Therapeutics
Intellia Therapeutics致力于CRISPR基因编辑技术，通过在体内和体外进行基因编辑开发创新疗法。Intellia Therapeutics研发的NTLA-2002通过LNP，包装靶向KLKB1基因，以达到治疗遗传性血管性水肿（HAE）患者的目的。HAE患者由于基因突变，导致血浆中激肽释放酶受到的控制不足，局部血管通透性增加，患者在身体多个部位出现快速和疼痛的疾病发作。NTLA-2002通过LNP递送，可以在肝脏特异性关闭KLKB1基因的表达，从而降低激肽释放酶的水平。
博雅辑因
博雅辑因是一家专注于基因编辑技术转化的、处于临床阶段的全球性生物医药企业，致力于针对未被满足临床需求开发变革型疗法。公司已经建立了包括体外疗法造血干细胞平台、体外疗法通用型CAR-T平台、体内疗法RNA碱基编辑平台在内的多个治疗平台。其研发的ET-01（CRISPR/Cas9基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞注射液）旨在通过单次输注，来实现一次性功能治愈β-TDT。其针对β-TDT临床试验申请获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准，多中心Ⅰ期临床试验已完成所有患者输注。
邦耀生物
邦耀生物是一家聚焦于基因与细胞治疗领域，以“以基因编辑引领创新，开发突破性疗法，造福全人类”为使命的创新药企，目前已搭建基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合CAR-T平台、通用型细胞平台、增强型T细胞平台五大具有自主知识产权的技术平台。其针对β-TDT的基因疗法产品“BRL-101自体造血干祖细胞注射液”的临床试验申请（IND），已获得中国CDE的批准。
瑞风生物
瑞风生物是中国头部的基因编辑药物创新企业，以基因编辑技术为核心驱动，致力于革新性药物的诞生。其自主研发的β-TDT基因编辑药物RM-001（HBG基因修饰的自体CD34+造血干细胞注射液）利用基因编辑技术永久修饰造血干细胞γ-珠蛋白启动子，激活人体内天然胎儿血红蛋白合成，使红细胞恢复正常生理功能并摆脱输血，达到单次给药根治β-TDT的目的。2022年11月，RM-001的IND申请获得国家药监局默示许可。
CRISPR未来发展
Cas9并不是唯一的Cas，2015年，Cas12在Acidaminococcus和Lachnospiraceae家族的细菌中被发现。随着创新技术的不断发现，Cas12在诊断等某些应用中拥有更大的潜力，在该领域目前国内也有发展领先的企业崭露头角——上海吐露港生物科技有限公司（简称“吐露港生物”）。吐露港生物是一家入驻在枫林聚科园区的CRISPR 诊断服务提供商，拥有 Cas12 蛋白在核酸检测技术及应用方面的全球独家专利权。通过和中国科学院院士赵国屏教授团队合作，2017年开发了基于 CRISPR/Cas12 系统的创新核酸检测技术，并将其命名为 “HOLMES”，相比于传统分子诊断技术，具备高灵敏、高 特异、快速等优势，也被美国 Science 杂志誉为“下一代分子诊断技术”。在今年4月，吐露港生物的核心专利还荣获了中国专利优秀奖。
过往十年，CRISPR基因编辑技术在基础科学和转发科学方面取得众多突破，科学家聚焦于各种CRISPR平台建立，相关技术疗法也已经迈入临床开发阶段。未来十年，随着机器学习、活细胞成像、更快速的DNA测序等技术推动下，基因编辑将得到更快的发展，例如，随着安全性和有效性的确立，基因组编辑可能成为预防神经退行性或心血管疾病的手段。
【参考资料】
1.Li T, Yang Y, Qi H, et al. CRISPR/Cas9 therapeutics: progress and prospects. Signal Transduct Target Ther, 2023, 8(1): 36.
2. 彭海航, 靳春鹏. CRISPR/Cas9技术在乙肝治疗中的研究与进展. 中国医药生物技术, 2022, 17(5): 433-439.
3. 程得洛. CRISPR/Cas9基因编辑技术及其在肿瘤治疗方面的研究进展. 系统医学, 2020, 5(20): 195-198.
4.庞紫燕, 官阳阳, 孙嘉磊, 等.CRISPR/Cas9基因编辑工具开发与应用研究进展. 生物化工, 2022, 8(5): 140-148.
5. 滕小龙, 史硕博. CRISPR/Cas9系统在基因组编辑中的优化与发展. 合成生物学, 2023, 4(1): 67-85.
6.博雅辑因、邦耀生物等公司官网.
7.药明康德、生物谷等媒体报道.
往期回顾：
产业漫谈 | 第15期 CRISPR基因编辑技术发展与应用（中篇）
撰稿：枫林集团、中科院药物所
枫林国际
www.fenglin-group.com
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