2023年，枫林集团携手中科院上海药物所，针对国内外药物研发进展、政策热点及市场动态发布一系列行业调研及分析，希望该系列文章对生命健康产业领域创新生态系统参与者们有所启示。
上期产业漫谈我们了解了全球糖尿病治疗药物研发现状，本期主要介绍该治疗领域新疗法有哪些。
全球糖尿病治疗领域新疗法蓬勃发展，CD3单克隆抗体Teplizumab、核酸药物IONIS-GCGRRx和ION224、RNAi疗法ALN-KHK、干细胞分化胰岛细胞疗法VX-880和VCTX210、治疗性糖尿病疫苗Diamyd、全球首个2型糖尿病数字疗法BT-001等都将为新型糖尿病治疗药物的开发带来新希望。
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CD3单克隆抗体Teplizumab
关于CD3单克隆抗体
CD3分子具有稳定TCR结构和传递活化信号的作用。因此，针对CD3分子的单克隆抗体能够激发或阻断T细胞活化信号转导，清除效应T细胞或诱导调节T细胞的产生，从而为治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病提供了新的思路。
代表公司及产品：
关于Provention Bio Inc
创立于2016年10月，总部位于美国新泽西州，是一家专注于阻断和预防免疫介导性疾病的临床生物制药公司，2018年7月在纳斯达克上市，目前市值约7.2亿美元。除Teplizumab之外，Provention bio还有多种针对1型糖尿病、红斑狼疮、乳糜泻等自身免疫型疾病的候选临床药物。
药物简介
2022年11月17日，Provention Bio的Teplizumab获FDA批准上市，用于延缓或预防成人及8岁以上人群的临床1型糖尿病，成为了全球首款改变1型糖尿病疾病进程的药物。
Teplizumab是一款靶向T细胞表面CD3抗原的单抗，通过与效应T细胞表面的CD3结合，抑制T细胞对胰岛β细胞的攻击，从而保护胰岛β细胞不受破坏。
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核酸药物IONIS-GCGRRx和ION224
关于核酸类药物
核酸类药物，是各种具有不同功能的寡聚核糖核苷酸(RNA)或寡聚脱氧核糖核苷酸(DNA)，主要在基因水平上发挥作用。由于其具有特异性针对致病基因，也就是说具有特定的靶点和作用机制，因此核酸药物具有广泛的应用前景。
目前，核酸药物已成为全球研发的热点领域。根据 Frost & Sullivan 的报告，截止2022年10月，全球共有 15 款小核酸药物获批上市（早期 3 款药物已退市），包括 9 款 ASO 药物、5 款 siRNA 药物和 1 款核酸适配体。
代表公司及产品：
关于Ionis Pharmaceuticals Inc
创立于1989年，是研发新型药物反义技术的领头研发者，已有三款 ASO 药品上市以及超 40 条产品管线，重点是心血管、代谢、严重和罕见疾病。于1991年10月在纳斯达克上市，目前市值约55亿美元。
药物简介
l IONIS-GCGRRx是一种靶向胰高血糖素受体的反义寡核苷酸疗法（Antisense oligonucleotides，ASO）。在接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者中进行的Ⅱ期临床试验显示，IONIS-GCGRRx可以显著降低患者HbA1c水平；
ION224又名IONIS-DGAT2Rx，是一种反义寡核苷酸，是一种二酰基甘油O-酰基转移酶2（DGAT2）抑制剂，用于2型糖尿病和NASH的治疗。
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RNAi疗法ALN-KHK
关于RNAi疗法
RNAi技术是利用小RNA分子(包括miRNA和siRNA)来“干扰”特定基因的表达，它的发现和应用为基础遗传和生物医学研究提供了一个独特的和适应性强的工具，并为其在新型生物技术和治疗方法的开发中开发打开了大门。
代表公司及产品：
关于Alnylam Pharmaceuticals
一家特拉华州公司，成立于2003年5月。该公司是一家研发基于RNA或RNAi干涉为新型治疗手段的生物制药公司。于2004年5月在在纳斯达克上市。
药物简介
2022年12月21日，全球领先的RNAi疗法公司Alnylam Pharmaceuticals宣布，公司已向加拿大卫生部提交临床试验申请（CTA），以启动ALN-KHK的Ⅰ/Ⅱ期研究。ALN-KHK是一款靶向己酮糖激酶（KHK）的研究性RNAi治疗药物，用于治疗2型糖尿病。
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细胞疗法VX-880和VCTX210
关于细胞疗法
由免疫细胞和相关的细胞产生调节细胞功能的细胞因子，通过细胞因子直接或间接杀伤癌细胞从而导致肿瘤消退，达到治疗目的的方法。
代表公司及产品：
关于Vertex Pharmaceuticals
于1989年创立，总部位于马萨诸塞州波士顿。是一家从事发现、开发、生产和商业化针对严重疾病患者的小分子药物的公司，致力于开发和商业化用于治疗囊性纤维化，传染性疾病（包括病毒感染，例如流感和细菌感染），自身免疫性疾病（例如类风湿性关节炎，癌症，炎性肠病）和神经系统疾病（包括疼痛和多发性硬化症）的疗法。
研发进展
2022年7月，Vertex Pharmaceuticals公司宣布，将斥资3.2亿美元收购ViaCyte。ViaCyte公司致力于开发创新干细胞生成的细胞替代疗法，旨在功能性治愈1型糖尿病。这一收购将加快Vertex公司在研疗法VX-880的开发。这是一款干细胞分化生成的胰岛细胞疗法，并已在临床试验中表现出可喜的疗效。此外，Vertex与CRISPR Therapeutics联合开发的干细胞分化胰岛细胞疗法VCTX210已经在治疗1型糖尿病的I期临床试验中完成首例患者给药。
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疫苗Diamyd
关于Diamyd Medical公司：
瑞典生物技术公司，主要开发了两种治疗药物：抗原特异性免疫治疗Diamyd®和口服再生和免疫调节治疗Remygen®。目前正在临床研究阶段。
研发进展
Diamyd是一种抗原特异性免疫疗法，用于保护内源性胰岛素的产生。该产品也是一款治疗性糖尿病疫苗，其活性成分为GAD65，这是一种胰岛β细胞分泌的自身抗原。Diamyd通过皮下注射或以低剂量注射到浅表淋巴结中，对抗原特异性免疫细胞进行重新编程，从而发挥疗效。Dyamid 目前正在进行大规模的 III 期临床试验。
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数字疗法
2022年9月22日，Better宣布已向FDA提交其数字疗法BT-001的上市申请，这是一款潜在“First-in-class”数字疗法，旨在通过认知行为疗法（CBT）治疗18岁及以上2型糖尿病患者。
关于Better Therapeutics：
于2020年7月在特拉华州注册成立，是一家处方数字疗法公司，开发了用于为糖尿病、心脏病和其他疾病开发的基于软件的解决方案。Better Therapeutics提供的认知行为疗法旨在改变大脑的神经通路，从而使行为的持久变化成为可能。
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新型肽分子PATAS
2022年7月，内分泌代谢领域学术期刊Diabetes刊发了一项研究，科学家成功开发出一种新型肽分子PATAS，在小鼠模型中能有效逆转可能引发2型糖尿病的代谢异常状况。
此外，近年来对糖尿病的发生和发展机制研究也不断取得新突破。2022年11月1日，The Lancet杂志发表来自莱斯特大学糖尿病研究中心和英国莱斯特NIHR生物医学研究中心的Ehtasham教授会议综述，聚焦于目前2型糖尿病全新的治疗靶标，增加了4项可能导致2型糖尿病的最新病理生理机制：慢性炎症的激活、免疫功能缺陷、肠道菌群失调、胰腺淀粉蛋白（IAPP）过度沉积，未来糖尿病的治疗将更加精准。
【参考资料】
1. Goga A, Stoffel M. Therapeutic RNA-silencing oligonucleotides in metabolic diseases. Nat Rev Drug Discov, 2022, 21(6): 417-439.
2. Ahmad E, Lim S, Lamptey R, et al. Type 2 diabetes. Lancet, 2022, 400(10365): 1803-1820.
3. IDF. IDF Diabetes Atlas 2022 Reports. https://diabetesatlas.org/2022-reports/.
4. FDA官网.
5. 学术经纬、药明康德、奇点网、医药经济报、医药魔方Info、BiG生物创新社等网络公开可获取资源.
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撰稿：枫林集团、中科院药物所
枫林国际
www.fenglin-group.com
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