随着社会的进步与发展，人民生活水平的愈发富足，越来越多的人难以控制体重增长。
据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》，超过50%的中国成年居民超重或肥胖！平均两个成年人就有一个超重，这数据着实可怕！（注：BMI≥25为超重；BMI≥30为肥胖。）
好在还有科学家，为了人类的大健康事业，一直在奋步前行！
这不，继年初的一篇《Cell Metabolism》（IF2021=27.287）和一篇《Nature Cell Biology》（IF2021=28.824）之后（点击这里查看两篇文章内容），Proteintech的客户，又发了两篇《Nature》（IF2021=49.962），揭示了两种促进褐色脂肪产热、改善肥胖的新机制！
下面，咱们一起来欣赏一下这两篇前沿佳作！
research background
研究背景
1. 脂肪组织作为高等动物的能量储存库，可根据功能和形态特征分为三大类：1）白色脂肪组织（WAT），主要功能是以三酰甘油的形式储存多余能量，并作为内分泌器官分泌脂肪因子调节能量代谢，细胞内不表达UCP1；2）褐色脂肪组织（BAT），主要功能是参与非颤抖性产热和食物诱导性产热，细胞内表达高丰度UCP1；3）米色脂肪组织，介于WAT和BAT之间，通常与WAT相似，寒冷刺激会诱导WAT褐化转变为米色脂肪组织，并诱导其UCP1表达，促进机体产热。
2. 解偶联蛋白1（UCP1）是定位于线粒体内膜上的一个关键蛋白，能够将呼吸链与磷酸化解偶联，把有机物氧化所产生的能量直接以热量的形式散失而不生成ATP；因此表达UCP1的褐色脂肪组织和米色脂肪组织其实是耗能组织。
近年来，人们一直在努力寻找增加褐色或米色脂肪组织活动的方法，希望以此作为治疗肥胖、2型糖尿病和其他代谢疾病的一种手段。
research contents
研究内容
Research 01
2021年10月27日，加州大学圣地亚哥分校Alan R. Saltiel教授团队在《Nature》杂志发表题为“Glycogen metabolism links glucose homeostasis to thermogenesis in adipocytes”的最新文章。
该研究发现了脂肪细胞中的糖原代谢周转作为一种信号来调节白色脂肪组织（WAT）褐化及米色脂肪组织产热的全新机制。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-04019-8
糖原作为动物体内的应急储能物质，其稳态受糖原合酶（GS）与糖原磷酸酶（GP）调节，两个酶活性均受可逆的磷酸化修饰调控。糖原靶向蛋白（PTG）是一种脚手架蛋白，能够将GS/GP与调节他们活性的磷酸酶/激酶绑定在一起，进而调控糖原的合成与分解，维持细胞中的葡萄糖稳态。
有研究发现，PTG在脂肪组织中高度富集，但脂肪组织中糖原水平远低于肌肉和肝脏等器官，并且在禁食或喂食期间，脂肪细胞的糖原水平发生显著变化，暗示存在一种急性调控机制。然而，糖原稳态是否参与白色脂肪组织褐化以及产热等能量代谢过程仍属未知。
基于以上背景，研究团队展开研究工作。
首先，前期研究表示，脂肪组织中的糖原水平与禁食/喂食、还有昼夜节律相关，因此研究团队推测，糖原水平可能受到β-肾上腺素信号的调节。
团队通过β3肾上腺素受体激动剂CL-316,243确认了WAT中β-肾上腺素信号的激活会诱导米色脂肪组织产生，以及UCP1等产热相关基因表达上调，并促进米色脂肪组织中的糖原合成。
随后，利用PTG基因敲除（PTG-KO）小鼠模型和脂肪组织特异性PTG敲除（PTG-AKO）小鼠模型，团队确定脂肪组织特异性的糖原代谢能够直接影响UCP1的表达，继而影响产热。
并且，对不同性别人群的队列分析也表明糖原代谢相关基因的表达与肥胖程度呈现负相关，脂肪组织中糖原代谢基因表达越高，受试人群的体重越低，胰岛素敏感性越高。
为进一步探究其中的分子机制，研究团队将目光锁定在蛋白激酶PKA和p38上，已有研究显示抑制PKA或p38活性会减弱脂肪细胞中CL-316,243诱导的UCP1表达。实验结果显示PTG-KO小鼠脂肪细胞中，CL-316,243依赖的p38活化被削弱，PKA未受影响。表明p38活性受糖原代谢调控，处于下游。
由于糖原合酶（GS）与糖原磷酸酶（GP）的表达均受CL-316,243的诱导，因此团队猜测糖原的合成分解整个周转过程才是调控UCP1表达的一个信号。为此团队采用糖原磷酸酶抑制剂（GPI）抑制GP活性，阻断糖原分解，增强了肾上腺素信号激活的糖原积累，结果p38的激活受阻，表明整个糖原周转过程才是p38激活所必需的完整信号。
接下来团队将注意力转移到了ROS上面，有前期研究表示ROS的产生是p38活化所必需的。经团队验证CL-316,243的刺激确实会导致脂肪细胞产生4-5倍的ROS水平，而PTG-KO则会抑制这种ROS的产生，并且ROS的清除剂 N-acetyl-l cysteine可以明显抑制p38的激活以及下游的UCP1等基因的表达。表明ROS处于糖原信号下游，p38上游。
至此，糖原周转调控脂肪细胞产热的一条通路基本呈现：
图 2 β-肾上腺素信号激活糖原代谢调控脂肪产热
文章最后，研究团队还探索了糖原代谢对小鼠寒冷适应性的影响。发现PTG-KO不会影响急性寒冷刺激后小鼠的体温，但会降低寒冷刺激结束返回室温后PTG-KO小鼠BAT的糖原积累。反复寒冷刺激后，PTG-KO小鼠体温调节发生异常，表明糖原代谢会影响小鼠对长期寒冷的适应能力。
总体而言，该研究发现了一条全新的、前所未闻的代谢调控途径，即脂肪细胞中的糖原周转作为一种信号调控白色脂肪组织褐化并促进米色脂肪产热；这也给肥胖等代谢疾病的治疗提供了一个全新的思路，或许可以靶向脂肪细胞中的糖原代谢开发新疗法！
Research 02
2021年11月24日，暨南大学的尹芝南教授团队在《Nature》杂志发表了题为“IL-27 signaling promotes adipocyte thermogenesis and energy expenditure”的最新文章。
该研究发现了IL-27可以直接靶向脂肪细胞，促进脂肪细胞褐化和产热，以减轻肥胖和改善2型糖尿病。
营养过剩相关的慢性炎症，被认为是参与肥胖和代谢疾病发生发展的一个重要因素。然而哪些免疫细胞和因子参与了这个进程，仍需深入研究。
在试图筛查与肥胖相关的炎症相关因素时，研究团队测定肥胖人群中不同细胞因子的血清水平，发现IL-27水平显著降低，而进行过减重手术的肥胖患者血清中IL-27水平与手术前相比显著回升；且已有全基因组关联研究显示，IL-27的单核苷酸多态性与体重指数(BMI)和胰岛素抵抗相关。
因此，研究团队对IL-27展开了重点研究。
首先，为明确IL-27参与肥胖进程，团队利用IL-27受体（IL-27Rα，即WSX1）敲除小鼠和IL-27蛋白亚基EBI3敲除小鼠进行高脂诱导肥胖实验，发现无论是IL-27受体还是亚基EBI3的缺失都会引起小鼠过度肥胖，并加重小鼠的胰岛素抵抗程度。
随后，进一步分析发现IL-27Rα或EBI3缺失，引起小鼠对寒冷刺激高度易感，UCP1蛋白表达下调；回补IL-27则可以上调UCP1以抵御寒冷。表明IL-27通过促进脂肪组织的棕色化和产热来加大能量消耗，减轻肥胖。
为确认IL-27信号是否直接作用于脂肪细胞，团队构建了IL-27Rα的条件性敲除小鼠。最后发现只有脂肪细胞、而非脂肪组织中的巨噬细胞等免疫细胞，能够在IL-27Rα敲除后增加对肥胖诱导和寒冷刺激实验的易感性。表明IL-27确实是直接靶向脂肪细胞以促进产热、减轻肥胖。
图 3 IL-27靶向脂肪细胞促进产热并抑制肥胖
图片源于：http://www.csi.org.cn/article/content/view?id=1199
最后，为了测试IL-27的药用潜力，团队将诱导肥胖的野生型小鼠进行IL-27的腹腔注射，在未引起全身或组织炎症反应的情况下，显著降低了小鼠的体重和脂肪含量，并显著提高了胰岛素信号敏感性；当脂肪细胞上缺失IL-27Rα后，IL-27的治疗效果则完全消失，显示出IL-27巨大的治疗潜力！
总而言之，该研究首次揭示了IL-27信号通路在代谢性疾病中的保护作用，并初步在动物水平验证了IL-27作为药物治疗肥胖的可行性，为后续肥胖以及相关代谢疾病的治疗提供了很好的思路和突破点，意义深远！
两篇《Nature》，一篇首次将糖原代谢与脂肪细胞产热相联系，一篇首次将IL-27信号与脂肪细胞产热相联系，都是跨领域的重大发现，刷新了人们的传统认知。尤其是尹芝南教授团队的成果，IL-27本身就是人体内存在的一种生物活性蛋白，其安全性更有保障，让人们看到了成果转化的希望，可谓意义非凡！向两个优秀团队致敬！
不得不说，
科学家们为了咱真是操碎了心呐！
感动~
最后，感谢两个团队对Proteintech的认可，均用到Proteintech抗体产品。这里小P将脂肪产热研究相关靶标抗体推荐给大家，希望给更多的科学家带来帮助，能尽快让咱“坐着就把肥给减了”的梦想化为现实！
脂肪产热研究相关靶标抗体
（点击图片查看大图）
注：★号标记为文章引用抗体
END
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