10月封面聚焦：类器官，先天免疫，神经退行性疾病，糖尿病，线粒体损伤…

原文链接：https://ashpublications.org/blood/article/146/17/2133/546210

来自伊拉斯姆斯大学医学中心的Ruben Bierings团队在《Blood》上发表了题为A novel cause of type 1 von Willebrand disease: impaired exocytosis of Weibel-Palade bodies due to biallelic MADD variants的研究论文。

内皮细胞中韦贝尔-帕拉德体（WPBs）调控血管性血友病因子（VWF）的分泌是维持正常止血功能的基础。该过程依赖于将Rab GTPases及其效应因子募集至WPB膜，其中鸟嘌呤核苷酸交换因子MAPK激活死亡结构域（MADD）发挥核心作用。

研究通过患者来源的内皮细胞探讨致病性MADD变异对VWF分泌的影响。蛋白质组学分析显示患者来源的内皮集落形成细胞（ECFCs）中MADD肽段缺失、VWF减少，以及胞吐机制相关蛋白（包括Rab3D及Rab3/27效应因子Slp4-a）表达下调。功能实验证实患者细胞中Rab27A和Rab3D活性减弱且无法定位于WPBs。生化与活细胞成像研究表明，由于WPBs脱颗粒延迟且程度减弱，组胺诱导的VWF及其前肽在患者细胞中的分泌显著减少。

研究揭示了WPB胞吐作用在维持血浆VWF水平中的体内重要性，并首次确定MADD是非VWF致病基因变异患者罹患定量型血管性血友病的致病基因。

文中使用的RAB3D兔多抗（货号：12320-1-AP）来源于Proteintech。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.08.005

来自美国得克萨斯大学西南医学中心的吴军团队在《Cell Stem Cell》上发表了题为An inducible model of human post-implantation development derived from primed and naive stem cells的研究论文。

由于获取天然胚胎的途径有限，人们对人类早期植入后发育的理解甚少。整合性干细胞胚胎模型为这一领域提供了替代研究方案，但现有模型在可重复性、效率及基因组稳定性方面存在不足。

研究将已启动的人类多能干细胞(hPSCs)与转基因诱导的源自幼稚hPSCs的胚外细胞相结合，开发了可诱导的 SCBEM (iSCBEM)。iSCBEM重现了早期植入后发育的几个关键特征，包括羊膜腔、卵黄囊腔和绒毛膜腔的形成，合体滋养层样细胞分化形成陷窝，双层盘的形成，前后轴的建立以及早期原肠胚的形成。单细胞RNA测序显示，iSCBEM重现了卡内基5-6期(CS5-CS6)胚胎的关键细胞类型和发育转变特征。

该研究进一步追踪了羊膜、卵黄囊内胚层和胚外中胚层样细胞的起源，从而深入了解它们的发育轨迹。尽管尚不完善，但人类iSCBEM为研究早期植入后发育提供了一个可靠且有价值的模型，克服了自然胚胎可及性的局限性。

文中使用的Prealbumin/transthyretin兔多抗（货号：11891-1-AP）来源于Proteintech。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41556-025-01773-z

来自意大利帕多瓦大学的Tito Panciera和Stefano Piccolo团队联合在《Nature Cell Biology》上发表了题为Microtubule architecture connects AMOT stability to YAP/TAZ mechanotransduction and Hippo signalling的研究论文。

细胞机械转导是重要的信息传递系统，但其作用机制尚不清楚。

研究揭示了微管在机械信号传导中的作用，其作用于亚核F-肌动蛋白和核膜力学机制的下游。在机械激活状态下，微管结构会从核周网状重组为以中心体为核心的放射状排列。这种结构重组触发AMOT蛋白降解，研究发现这类蛋白正是将YAP/TAZ滞留于细胞质的关键机械调节装置。AMOT在机械失活状态下保持稳定，而在机械激活状态下发生降解，此时微管通过与动力蛋白/动力蛋白激活物复合物结合，将AMOT快速转运至中心体周围蛋白酶体。

该研究发现Hippo通路可精细调控机械转导，LATS激酶通过磷酸化AMOT使其免于降解，从而间接抑制YAP/TAZ。因此，AMOT蛋白稳定性成为连接细胞骨架重组、Hippo信号与YAP/TAZ机械信号传导的核心枢纽。

文中使用的CAMSAP2兔多抗（货号：17880-1-AP）、OTUB2兔多抗（货号：12066-1-AP）、YAP1兔多抗（货号：13584-1-AP）、AMOT 兔多抗（货号：24550-1-AP）来源于Proteintech。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adn6047?

来自伦敦大学的Stephen E Moss研究团队在《Science Translational Medicine》上发表了题为Leucine-rich α-2-glycoprotein 1 initiates the onset of diabetic retinopathy in mice的研究论文。

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病的常见并发症，也是劳动年龄人群视力损伤和失明的主要原因。该疾病早期以视网膜毛细血管功能障碍为特征，但高血糖在此起始阶段破坏毛细血管稳态的机制尚不明确。

研究采用两种能模拟人类视网膜血管病理早期特征的I型糖尿病小鼠模型：在化学诱导胰岛素缺乏的链脲佐菌素（STZ）模型和因胰岛素基因突变自发形成胰岛素缺乏的Ins2Akita模型中，均观察到分泌性糖蛋白基因——富含亮氨酸α-2-糖蛋白1（Lrg1）的早期诱导表达。在Ins2Akita小鼠中，研究发现Lrg1的诱导表达早于血管内皮生长因子A（Vegfa）。LRG1通过改变周细胞中转化生长因子-β（TGFβ）信号传导，驱动其向收缩性更强的纤维化表型转分化，导致毛细血管管腔狭窄和基底膜增厚，从而引发视网膜微血管功能障碍。

该研究结果证明LRG1是驱动血管功能障碍的关键因子，促进糖尿病视网膜病变的发生，并提示其可作为早期干预治疗的潜在靶点。

文中使用的LRG1兔多抗（货号：13224-1-AP）来源于Proteintech。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw4153?

来自美国密西根大学的Scott A. Soleimanpour团队在《Science Advances》上发表了题为TRAF6 integrates innate immune signals to regulate glucose homeostasis via Parkin-dependent and Parkin-independent mitophagy的研究论文。

先天免疫信号在包括2型糖尿病在内的免疫代谢疾病中被激活，但其对血糖稳态的影响尚有争议。

研究发现，E3泛素连接酶TRAF6在饮食诱导肥胖后整合先天性免疫信号，通过诱导线粒体自噬来促进葡萄糖稳态。尽管在基础状态下TRAF6对胰腺β细胞功能非必需，但在代谢应激条件下，TRAF6对小鼠和人类胰岛的胰岛素分泌、线粒体呼吸及线粒体自噬至关重要。TRAF6对泛素介导（Parkin依赖性）线粒体自噬机制的募集和功能具有关键作用。代谢应激下TRAF6缺失导致的葡萄糖耐受不良，可通过同时缺失Parkin基因来逆转——这通过解除受体介导（Parkin非依赖性）线粒体自噬的阻滞而实现。

研究结果证实TRAF6对Parkin介导线粒体自噬的通路运转至关重要，并表明TRAF6参与泛素介导与受体介导线粒体自噬的交叉调控。该研究阐明了β细胞参与先天免疫信号转导，从而对致糖尿病环境做出适应性反应。

文中使用的TMEM173/STING兔多抗（货号：19851-1-AP）、TAX1BP1兔多抗（货号：14424-1-AP）来源于Proteintech。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ads9181?

来自德国柏林夏里特医学院的Christian Madry研究团队在《Science Advances》上发表了题为The chloride intracellular channel 1 (CLIC1) is essential for microglial morphodynamics and neuroinflammation的研究论文。

小胶质细胞的功能依赖于其形态动力学的多样性和炎症反应，但其分子决定因素，尤其是离子通道和受体，仍知之甚少。

研究发现在人和小鼠小胶质细胞中特异性高表达氯离子细胞内通道蛋白1（CLIC1）——该蛋白已知以可溶性和膜结合两种形式存在，在其他脑细胞中表达量极低。急性阻断或基因敲除CLIC1会通过减少分支结构和运动能力显著削弱小胶质细胞的巡防功能，但不影响其趋化性。这一表型在异种移植的人源小胶质细胞和人类脑组织中重现。机制上，CLIC1通过与肌动蛋白结合蛋白埃兹蛋白、根蛋白、膜突蛋白（ERM）相互作用，提示其在连接质膜与细胞骨架中发挥作用。

该研究发现ATP 诱导激活后，CLIC1 阻断剂可强烈抑制 NLRP3 依赖性白细胞介素-1β 的释放，提示其具有治疗神经炎症的潜力。

文中使用的FlexAble 2.0 CoraLite® Plus 488 Antibody Labeling Kit（货号：KFA501）来源于Proteintech。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41594-025-01602-9

来自马萨诸塞大学医学院的Eric H. Baehrecke团队在《Nature Structural & Molecular Biology‌》上发表了题为Microglia promote inflammatory cell death upon neuronal mitochondrial impairment during neurodegeneration的研究论文。

功能失调线粒体的清除障碍、细胞死亡及神经炎症已被证实与神经退行性疾病相关，但这些因素在疾病中的相互作用机制尚未完全阐明。

该研究构建了条件性Vps13d基因敲除小鼠模型。在兴奋性神经元中特异性敲除Vps13d会导致行为学改变和神经退行性病变。研究显示，液泡分选蛋白13D（VPS13D）缺陷会引发神经元线粒体超微结构异常和功能障碍，进而激活gasdermin E蛋白加工、cGAS-STING信号通路，导致小胶质细胞活化和细胞死亡。在Vps13d突变神经元中，gasdermin E定位于线粒体是细胞外线粒体DNA增加的必要条件，这种增加会促进小胶质细胞的活化。

清除小胶质细胞可抑制细胞死亡和行为表型，但无法逆转线粒体异常，研究表明在该神经退行性疾病模型中，小胶质细胞是促进细胞死亡的关键因素。

文中使用的BAX兔多抗（货号：50599-2-Ig）来源于Proteintech。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2025.06.007

来自巴黎文理研究大学的Silvia Fre和Robin P. Journot团队联合在《Developmental Cell》上发表了题为Conserved signals control self-organization and symmetry breaking of murine bilayered epithelia during development and regeneration的研究论文。

器官发育依赖于引导干细胞在精确空间构型内分化的分子信号。然而组织几何形态如何塑造细胞命运仍不明确。

研究采用综合性策略，结合体外类器官、离体胚胎组织外植体以及单细胞定量成像技术，探究四种小鼠双层上皮组织在发育和再生过程中的细胞命运获取机制。研究发现，组织结构是细胞命运决策的主要驱动因素，对称性破缺起始于细胞早期内化阶段。遗传学和药理学分析表明，Hippo/YAP与Notch信号通路通过协同作用将组织结构与分化结果相耦合。

该研究揭示了干细胞自组织形成多细胞结构的内在能力，在此过程中，每个分化细胞的精确定位对于指导其在胚胎发育和再生过程中的分化选择至关重要。

文中使用的androgen receptor兔多抗（货号：22089-1-AP）来源于Proteintech。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41401-025-01564-0

来自中国医学科学院的李祎亮课题组在《Acta Pharmacologica Sinica》上发表了题为Ursolic acid derivative UA312 ameliorates ionizing radiation-induced cardiotoxicity and neurodevelopmental toxicity in zebrafish via targeting chrna3 and grik5的研究论文。

目前，氨磷汀是临床上唯一用于放射治疗相关适应症的辐射防护剂，但该化合物存在毒性高、半衰期短、对神经系统无保护作用等多重缺陷。熊果酸（UA）是一种天然五环三萜类化合物，具有抗炎、抗致癌和抗氧化等多种保护作用。

研究探讨了UA312（40 µM）（一种经优化的UA衍生物）处理可逆转电离辐射（IR）诱导的斑马鱼胚胎及幼体早期发育异常。转录组学分析显示，IR暴露会抑制斑马鱼神经发育和心肌细胞功能相关多条通路，这一发现通过异常心脏形态、神经递质水平波动和运动行为改变得到验证；而UA312处理能改善这些异常表现。证实了UA312通过靶向chrina3和grik5显著逆转相关信号通路。

该研究鉴定出一种具有应用前景的辐射防护药物UA312，它通过靶向chrina3和grik5减轻斑马鱼IR诱导的心脏毒性和神经发育毒性。UA312有望被开发为新型辐射防护剂，用于抵御人类急性IR损伤。

文中使用的GRIK5兔多抗（货号：28550-1-AP）、CHRNA3兔多抗（货号：10333-1-AP）以及Beta Actin小鼠单抗（货号：66009-1-Ig）来源于Proteintech。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s44321-025-00305-4

来自中国药科大学的孔明、南京医科大学的徐涌以及华中科技大学的蒋丁胜团队联合在《EMBO Molecular Medicine》上发表了题为TET3 is a regulator and can be targeted for the intervention of myocardial fibrosis的研究论文。

心脏纤维化会引发不良心脏重构与心功能丧失，最终导致心力衰竭 (heart failure, HF)。驻留心脏成纤维细胞是肌成纤维细胞的主要来源，通过产生细胞外基质蛋白介导心脏纤维化。

研究发现，在培养的心脏成纤维细胞中敲低TET3可阻断其响应不同促纤维化刺激向肌成纤维细胞的转化。与此一致的是，在静息态或活化态成纤维细胞（肌成纤维细胞）中敲除TET3，可减轻小鼠心脏纤维化并恢复心功能。值得注意的是，小分子TET3特异性降解剂Bobcat339在术后给药时，通过减轻心脏纤维化和恢复正常心功能展现出治疗潜力。整合转录组分析将机械敏感因子Piezo2确定为TET3的下游靶标：抑制Piezo2可在体外抑制成纤维细胞活化，并在体内改善心脏纤维化。

研究表明，Piezo2通过调控机械敏感性转录因子的活性促进成纤维细胞活化。该研究证实TET3是心脏纤维化的关键调控因子，有望成为心力衰竭干预的潜在靶点。

文中使用的FAM38B兔多抗（货号：26205-1-AP）来源于Proteintech。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s44320-025-00144-y

来自以色列魏茨曼科学研究所的Emmanuel D Levy和Hector Garcia-Seisdedos研究团队联合在《Molecular Systems Biology》上发表了题为Mutation-induced filaments of folded proteins are inert and non-toxic in a cellular system的研究论文。

丝状蛋白质组装体对细胞功能至关重要，但也可通过突变诱导折叠蛋白质亚基间发生自我相互作用而形成异常组装体。这类被称为"凝聚体"的组装体，与因蛋白质错误折叠产生的聚集体和淀粉样纤维存在本质区别。虽然细胞拥有识别、缓冲和清除聚集体的质量控制机制，但针对凝聚体是否存在类似机制尚不清楚。

研究界定并表征了这类由折叠蛋白质聚合形成的独特组装体。为系统评估其细胞影响，研究开发了一种简易细胞内检测方法，通过其与野生型亚基的共组装特性来区分凝聚体与聚集体。结果显示，与错误折叠的聚集体不同，凝聚体能够保持其折叠状态，不与蛋白质稳态机制共定位，也不会被泛素化标记。更重要的是，凝聚体不会引发可检测的生长缺陷。定量蛋白质组学分析还发现，表达凝聚体的细胞中蛋白质丰度仅出现微小变化。

该研究结果确立了凝聚体作为结构和功能独特的蛋白质组装体类别，在细胞内基本保持惰性，凸显了其作为细胞内工程和合成生物学构建模块的潜力。

文中使用的RFP-Trap® Magnetic Agarose（货号：rtma）来源于Proteintech子品牌Chromotek。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41386-025-02207-y

来自上海市第一妇婴保健院的徐振东教授团队和南通大学附属医院的黄荣荣团队联合在《Neuropsychopharmacology》上发表了题为Knockdown of USP22 alleviates LPS-induced microglial inflammation and mouse depressive-like behaviors via KAT2A的研究论文。

抑郁症是一种以情绪低落、兴趣减退及认知功能障碍为特征的慢性精神疾病，现已成为全球第二大流行疾病。小胶质细胞介导的炎症反应已被证实与抑郁症发病相关，但其背后的分子机制尚不清楚。

研究通过脂多糖（LPS）注射建立炎症相关抑郁小鼠模型，探索小胶质细胞炎症促进抑郁症发生的作用机制。发现LPS处理可激活小胶质细胞，并显著提高小鼠海马区去泛素化酶USP22的表达水平。进一步实验表明，敲低小胶质细胞中的USP22可有效抑制模型小鼠的抑郁样行为及脑内炎症。后续机制分析揭示，USP22通过调控作为泛素化底物的KAT2A，影响小胶质细胞的线粒体损伤和氧化应激水平。

该研究结果表明，USP22通过去泛素化KAT2A加剧小胶质细胞的氧化应激与炎症反应，这为开发抑郁症治疗策略提供了新的潜在靶点。

文中使用的iNOS兔多抗（货号：18985-1-AP）、GAPDH小鼠单抗（货号：60004-1-Ig）、USP22 兔多抗（货号：55110-1-AP）来源于Proteintech。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s44319-025-00561-y 

来自‌托马斯杰斐逊大学的Rajarshi Chakrabarti研究团队在《EMBO Reports》上发表了题为Peri-mitochondrial actin filaments inhibit Parkin assembly by disrupting ER-mitochondria contacts的研究论文。

线粒体损伤意味着细胞稳态的剧烈改变，需要机体进行代谢适应并清除受损细胞器。针对线粒体损伤的快速反应之一是在2分钟内发生线粒体周围肌动蛋白聚合，该研究将其命名为ADA（急性损伤诱导肌动蛋白反应）。ADA对于线粒体功能障碍时从氧化磷酸化向糖酵解的代谢转换至关重要。

研究旨在探讨ADA对Pink1/Parkin介导的线粒体质量控制的影响。研究发现，抑制ADA通路相关蛋白可显著加速Parkin向去极化线粒体的募集。通过探究ADA阻碍Parkin向去极化线粒体募集的机制，发现ADA以Arp2/3复合物依赖的方式破坏内质网-线粒体接触。此外，过表达内质网-线粒体连接蛋白可消除ADA效应，不仅在线粒体去极化后促进Parkin快速募集，还能加速LC3的募集。在慢性线粒体功能障碍过程中，Parkin和LC3的募集完全被阻断，而抑制ADA可迅速逆转这一现象。

该研究表明ADA作为一种保护机制，既能延迟急性损伤后的线粒体自噬，又能阻断慢性线粒体损伤期间的线粒体自噬过程。

文中使用的VAPB兔多抗（货号：14477-1-AP）、VAPB小鼠单抗（货号：66191-1-Ig）、PTPIP51兔多抗（货号：20641-1-AP）来源于Proteintech。

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