自身免疫性疾病（Autoimmune Diseases, AID）是指由于免疫系统出现紊乱，人体的正常组织、器官被免疫系统错误地攻击和破坏，导致了局部或者全身的慢性炎症和组织损伤的疾病。随着对自免疾病机制的深入研究，近年来这一领域的明星靶点频频涌现，如PD-1/PD-L1，IL-6，TNF-α，CD22等。这些靶点的发现为治疗自身免疫性疾病提供了新的方向和策略。
自免疾病市场呈现出蓬勃发展的态势，多个"百亿美元"药物相继问世。据Frost & Sullivan分析，2030年全球市场规模将达到1767亿美元。在中国，这一市场同样展现出巨大的增长潜力。2025年，我国自免疾病市场规模将达到81.9亿美元，预计到2030年市场规模将达到247亿美元。这一增长趋势不仅反映了自免疾病治疗需求的增加，也体现了靶向治疗在临床应用中的重要性。
图1：全球自免药物研发历程 (来源：开源证券研究所)
为推动自身免疫性疾病疗法的研发进程，Proteintech精心梳理了自免疾病市场的热门药物靶点信息，以便您精准掌握药物研发动态。
一、PD-1/CD279
PD-1（程序性死亡受体1，亦称CD279），是目前发现的最常见的免疫检查点。在生理状态下，T细胞被激活后会启动免疫反应，识别并清除异常细胞，如感染细胞和癌细胞。然而，持续的T细胞活化可能导致免疫反应过度，进而攻击自身正常组织，引发自身免疫性疾病。PD-1通过与其配体PD-L1和PD-L2结合，向T细胞传递抑制信号，从而抑制T细胞的过度活化，起到“刹车”的作用，维持免疫稳态。这一机制对于防止自身免疫性疾病的发生至关重要。
然而，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞常通过高表达PD-L1来与T细胞表面的PD-1结合，从而抑制T细胞的抗肿瘤活性，实现免疫逃逸。因此，PD-1不仅在自身免疫性疾病的发生中扮演关键角色，也在肿瘤免疫中具有重要的病理意义。
在肿瘤治疗领域，PD-1药物已经是临床的基石。自1992年PD-1被鉴定出与诱导T细胞死亡相关以来，PD-1的研究进入高速发展期，各类型的PD-1抑制剂竞相投入生产[1]。默沙东2024年财报显示其PD-1药物帕博利珠单抗可瑞达（简称K药）销售额为295亿美元，超过292.96亿美元销售额的司美格鲁肽，再次登顶全球“药王”。
图2：PD-1/PD-L1抑制剂重新激活T细胞机理[1]
1999年，PD-L1由华裔学者陈列平教授首次发现，并作为B7家族的第3个成员，命名为B7-H1[2]。次年，Tasuku Honjo与Gordon Freeman证实B7-H1能够与PD-1结合，抑制T细胞增殖以及细胞因子分泌，负调控淋巴细胞的激活。随后，B7-H1也被更名为程序性死亡受体配体-1（PD-L1）[3]。PD-L1除了会表达在肿瘤表面，参与免疫逃逸，还会在IFN-γ刺激下，表达在抗原提呈细胞（DC细胞、巨噬细胞等），以及血管内皮细胞的表面。
目前国内已有23个PD-L1产品上市，前有默沙东、BMS等跨国药企占得先机，后有恒瑞、信达、百济、康方等国内药企群雄逐鹿，竞争异常激烈。
图3：PD-1/PD-L1作为免疫检查点的生理功能及免疫调节机制[4]
自免行业的白介素靶点主要包括IL-6、IL-17、IL-23、IL-2等。IL-6可调节多种细胞的生长与分化，具有调节免疫应答、急性期反应及造血功能，并在机体的抗感染免疫反应中发挥重要作用。自被发现以来，IL-6通路已被确认为参与健康免疫调节和许多疾病免疫失调的关键途径[5]。
IL-6信号转导通过IL-6R、膜结合受体mIL-6R和膜蛋白130 (gp130)的复合体完成。gp130的二聚作用可依次激活多条信号通路，这些信号通路可移位到细胞核，并控制与细胞生长、增殖和炎症相关的基因转录。为了干扰IL-6信号通路，抗IL-6治疗可靶向IL-6、IL-6R、gp130、JAK、STAT3。基于对副作用的考虑，抗IL-6单抗、抗IL-6R单抗和JAK抑制剂已被用于阻断IL-6信号转导，而使用可溶性gp130抑制IL-6/IL-6R复合物的潜力正在研究中。
目前全球有4款药物获批上市，包括靶向IL-6R的托珠单抗、Sarilumab、萨特利珠单抗以及靶向IL-6的司妥昔单抗，其中托珠单抗由于上市时间早应用广泛，销售额遥遥领先，受益于用于新冠治疗的获批，曾在2021年达到销售峰值39.6亿美元。
图4：IL-6信号通路及其在人类疾病发病机制中的作用[6]
TNF-α，即肿瘤坏死因子α，也被称作cachectin和TNFSF1A，是TNF超家族的配体。它是一种依赖于TNF-α受体（TNFR）结合的多效生物学效应的细胞因子，参与调控细胞增殖、分化、凋亡、脂质代谢及凝血等多个关键生理过程，并与多种疾病发生、调节紧密相关。
TNFR1几乎在所有有核细胞上构成型表达，主要负责TNF-α的炎症功能，而TNFR2仅在特定的细胞类型上表达，如骨髓源性抑制细胞、Treg细胞和单核细胞，与TNF的调节功能相关[7]。
TNF-α在多种免疫介导的疾病中发挥关键作用，它能够激活一系列信号通路，如NF-κB和ERK等导致自身免疫性疾病（例如克罗恩病CD、类风湿性关节炎RA、银屑病PSA等）的发展和恶化。通过阻断TNF-α的作用，可以有效地减缓炎症反应，从而改善或控制多种自身免疫性疾病的症状[9]。
艾伯维开发的全球第一个上市的全人源化TNF-α单克隆抗体阿达木单抗（Humira）自上市以来，便开启了长达十余年的药王之路。自2023年专利期到期和生物类似药相继上市，2024年阿达木单抗销售额下滑至89.93亿美元，但TNF-α仍是目前市场价值较高的生物药靶点之一。
图5：TNF-α与自身免疫疾病[8]
CD22是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglecs）家族成员之一，也是B细胞表面抑制性辅助受体之一，主要表达于成熟B细胞和大多数B细胞源性肿瘤表面。
CD22是一种I型跨膜蛋白，可特异性结合含唾液酸（Sia）的聚糖，并通过其免疫受体酪氨酸抑制性基序（ITIM）抑制B细胞受体（BCR）信号传导，发挥维持体液免疫稳态的作用[10]。
同时CD22具有胞吞内化特性，这也使得其从众多B细胞相关的表面分子中脱颖而出[11]，成为治疗自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤的热门靶点之一[12]。
目前全球已上市的靶向CD22的药物有两种：inotuzumab ozogamicin（奥加伊妥珠单抗）和moxetumomab pasudotox（莫赛妥莫单抗），分别在2017年和2018年获批上市。CD22作为CD19 CAR-T疗法的联合靶点，目前有十几款相关药物处于1/2期研发中，是药企布局的热门趋势。
图6：人CD22的结构、相互作用和生物活性[10]
NKG2D作为NKG2家族中的重要激活型受体，近年来因其在免疫调控中的重要作用而成为研究热点。活化的NK细胞可表达NKG2D，可以直接结合靶细胞表面表达的NKG2DL，无需抗原提呈就可激活免疫效应因子，随后释放穿孔素和颗粒酶等物质，介导对肿瘤细胞的杀伤作用[13]。
除在肿瘤免疫监视中的重要作用外，研究发现NKG2D在多种自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和克罗恩病等）的发病机制中也扮演关键角色，这使其成为颇具潜力的治疗靶点。
目前，针对该靶点的在研药物大多仍处于1/2期临床阶段，大部分药物类型为CAR-T疗法。其中值得关注的是杨森公司开发的抗NKG2D单抗Tesnatilimab，可降低克罗恩病患者的炎症反应。
图7：NKG2D对肝癌具有关键的抑制作用[13]
TL1A（TNF-like ligand 1A，TNFSF15）是肿瘤坏死因子家族的重要成员。作为粘膜免疫反应、过敏和自身免疫的中枢调节因子，TL1A/DR3在自身免疫和自身炎症性疾病中发挥关键作用。TL1A通过与死亡受体3（DR3）结合并激活下游信号传导，然后调节免疫细胞的增殖、活化和分化[14]。
研究发现，TL1A在多种炎症性自身免疫疾病中表现出重要作用，包括类风湿性关节炎、银屑病和炎症性肠病等。目前TL1A靶点适应症为炎症性肠病（IBD），包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）等。因此，靶向TL1A的抑制剂开发是治疗自身免疫和炎症性疾病的重要研究方向。
目前，TL1A抑制剂的研发进展备受瞩目，其潜在价值已被多家药企高度认可。其中，默沙东收购的MK-7240、罗氏旗下的RG6631以及赛诺菲的duvakitug均已顺利进入3期临床试验阶段。然而，究竟哪家企业能够率先取得突破，还需进一步观察后续临床数据的表现。
图8：TL1A/DR3信号通路[14]
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参考文献:
[1] André F. Oliveira,Luís Bretes, Furtado I .Review of PD-1/PD-L1 Inhibitors in Metastatic dMMR/MSI-H Colorectal Cancer.[J].Frontiers Media SA, 2019.
[2] Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med. 1999 Dec;5(12):1365-9. doi: 10.1038/70932. PMID: 10581077.
[3] Ribas,Antoni.Tumor immunotherapy directed at PD-1.[J].New England Journal of Medicine, 2012, 366(26):2517-9.
[4] Lin X, Kang K, Chen P, Zeng Z, Li G, Xiong W, Yi M, Xiang B. Regulatory mechanisms of PD-1/PD-L1 in cancers. Mol Cancer. 2024 May 18;23(1):108.
[5] Choy E H , Benedetti F D , Takeuchi T ,et al.Translating IL-6 biology into effective treatments[J].Nature Reviews Rheumatology, 2020(Suppl. 1):1-11.
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[7] Holbrook J , Larareyna S , Jaroszgriffiths H ,et al.Tumour necrosis factor signalling in health and disease[J].F1000 Research, 2019, 8:111.DOI:10.12688/f1000research.17023.1.
[8] Jinesh,Sandhya.Pharmaceutical aspects of anti-inflammatory TNF-blocking drugs[J].Inflammopharmacology, 2015, 23(2-3):71-77.
[9]QIUChuang-Hua，HOUGan，HUANGDi-Nan. Molecular Mechanism of TNF-α Signal Transduction[J]. Chinese Journal of Biochemistry and Molecular Biology, 2007, 23(06): 430-435
[10]Lanza, Maffini, Rondoni, Massari, Faini, & Malavasi. (2020). CD22 Expression in B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: Biological Significance and Implications for Inotuzumab Therapy in Adults. Cancers, 12(2), 303.
[11]Duan, S., & Paulson, J. C. (2020). Siglecs as Immune Cell Checkpoints in Disease. Annual Review of Immunology, 38(1), 365–395.
[12]Uy N, Nadeau M, Stahl M, Zeidan AM. Inotuzumab ozogamicin in the treatment of relapsed/refractory acute B cell lymphoblastic leukemia. J Blood Med. 2018 Apr 13;9:67-74.
[13]Wang J,Li CD,Sun L. Recent Advances in Molecular Mechanisms of the NKG2D Pathway in Hepatocellular Carcinoma. Biomolecules. 2020;10 (2):null.
[14]Xu WD,Li R,Huang AF. Role of TL1A in Inflammatory Autoimmune Diseases: A Comprehensive Review. Front Immunol. 2022;13:891328.
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