现代都市的快节奏生活，人们压力大、睡眠障碍、饮食不规律,身体常出现各种莫名奇妙的不适：疲劳乏力、反应迟钝、活力降低、适应力下降.....（怎么感觉在说我？？？）
但去医院一查，哎，各项指标都挺正常。只能说身体是处于“亚健康”状态——看起来“病入膏肓”，一检测却很健康。
那该如何判断“亚健康”的轻重呢，“亚健康”距离“疾病”到底有多远？
我们今天要介绍的主角——AGEs，它很可能就是未来衡量“亚健康”的新指标！
烹饪中的化学原理
AGEs (Advanced glycation end products)，中文名叫晚期糖基化产物，主要是由羰基类化合物（如还原糖、乙二醛）和蛋白质、脂质或核酸中的游离氨基通过非酶糖基化反应形成的一系列末端产物，而蛋白质中的游离氨基主要来自于赖氨酸的ε-氨基，精氨酸的胍基和肽链的氮端氨基。
这个反应最早由法国化学家Louis-Camille Maillard于1912年发现，后于1953年由美国化学家John E Hodge正式命名为Maillard反应（美拉德反应），并详细阐述了其反应的具体过程。
图1. AGEs的形成过程
由于美拉德反应能产生美妙的风味和诱人的色泽，所以它一直是食品研究的热点，在食品烘焙、咖啡加工、肉类加工、香精生产、制酒酿造等领域广泛应用。像色泽红润、香飘四溢的红烧肉，表面金黄、焦香浓郁的面包，都离不开这个神奇的反应！
是美味，更是毒药
正所谓“人”红是非多。1955年，科学家发现这个常见于烹饪过程中的美拉德反应，竟然在体内也能发生，并且还与多种疾病相关！（说到底人体本质上也是一大块肉啊~~）
研究显示，我们血管中的葡萄糖可以通过这个反应对周边的血红蛋白进行糖基化，产生多种AGEs；进一步研究发现，这些AGEs的含量和糖尿病、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化等慢性疾病及其并发症均密切相关，即体内AGEs含量一定程度上可以反映我们的健康状况。因此目前医学上也常用体内AGEs的含量来预测糖尿病的发生概率。
图2. AGEs对食品风味色泽和慢性疾病的影响
我们体内AGEs主要有两个来源：体内自生的内源性AGEs和源自饮食的外源性AGEs。
二者致病机制类似：（1）通过糖基化作用，直接改变体内蛋白质的结构而影响其功能特性；（2）通过和细胞表面的RAGE（Receptor of AGEs, AGEs受体）相互作用，持续性地提高体内的氧化应激和炎症反应，从而导致慢性疾病及其并发症。
第一个机制简单粗暴，研究表明肥胖、高血糖、亚健康等人群体内更易产生AGEs，如糖尿病或老年人体内动脉管壁或心肌上的长寿蛋白易被AGEs修饰而发生交联和聚合，降低血管壁和心肌的弹性，增加脆性，加剧动脉粥样硬化。
第二个机制隐蔽婉转，其中的RAGE是体内细胞上的AGEs受体，由Michael Neeper和Ann Marie Schmidt两人于1992年发现，属于免疫球蛋白超家族，在心肌细胞、内皮细胞、单核巨噬细胞、外膜细胞、肾系膜细胞和平滑肌细胞表面都有一定的表达。
AGEs可以和RAGE相互作用并通过NF-κB等一系列信号通路产生持续性的氧化应激和炎症反应，影响机体的新陈代谢，并引起多种细胞损伤，从而导致慢性疾病的发生和发展。
图3. RAGE信号传导途径
远离亚健康，从忌口开始
正常人体内,外源摄入的AGEs含量其实远超内源生成的量，对我们健康的危害更大。
一些动物实验显示，在不改变能量及营养素摄入的情况下，降低AGEs的摄入能降低小鼠体内氧化压力，炎症反应和血浆AGEs水平，恢复（提高）宿主防御能力，并缓解糖尿病并发症和延长正常寿命。
因此，改变饮食、烹饪习惯，降低食物中AGEs摄入，是我们远离“亚健康”的第一步。
食物中AGEs的含量和（1）蛋白质/还原糖/油脂的含量，（2）加热的时间和温度，（3）抗氧化能力，息息相关。
如鸡蛋白的烹饪中，食物中油脂越高，烹饪的温度和时间越长，其AGEs的含量就越高；而AGEs形成过程中具有较多的氧化过程，所以烹饪中加入较多抗氧化成分（如蔬菜），可抑制部分AGEs的形成。
表1. 食物种类和烹饪方式对食物中AGEs含量的影响
然而亿万年的进化，早已把对糖和脂肪的渴望，刻进了我们人类的DNA，好吃的食物都离不开高糖高脂，如红烧肉、粉蒸肉、油条、冰淇淋、蛋糕、薯片，而高温烤制和油炸带来的诱人风味会让我们更加欲罢不能，另外热加工也让我们的食物更易消化和更加安全（杀死微生物，分解毒素）。
所以，如何在保证食物风味和安全的前提下，尽可能地降低食物中AGEs的含量，还有劳食品专业的科研人员再努努力了。（拜托了！）
用魔法，打败魔法
从体内AGEs的来源、形成过程和致病机制可知，抑制AGEs最简单、快速、经济的方法就是管住嘴！但对于繁忙的现代人来说，这个方法虽然有效，但也最难做到。
所以能不能用魔法打败魔法？用科学打败科学？
这里从AGEs的致病机制出发，就有了以下三种抑制方法：（1）影响AGEs的形成过程；（2）裂解已生成的AGEs；（3）封闭或隔离细胞表面的RAGE。
第一个方法，主要通过螯合过渡金属离子、清除自由基、封闭活性羰基（AGEs中间产物）、增加还原能力等抗氧化方法来进行形成途径抑制。
其中最出名的是由美国洛克菲勒大学教授A. Cerami于1986年提出的氨基胍，研究表明其能显著减少体内糖化蛋白交联的形成并缓解多种糖尿病并发症的发展；但天不遂人愿，由于严重的副作用让其止步于Ⅲ期临床试验。虽然氨基胍没能成药，但它明确了胍类化合物抑制AGEs的形成机制，便宜了一代神药二甲双胍，让其又增添一种功效。
除此之外，植物性食物中的多酚和黄酮类化合物都是较好的AGEs形成抑制剂，所以多吃水果和蔬菜还是非常有用哒！
图4. AGEs形成的抑制途径
第二个方法，相比于形成抑制，其优势在于能裂解并清除体内已形成的AGEs。
AGEs断裂剂溴化苯酰甲基噻唑（N-phenacylthiazolium bromide，PTB）最早由美国Alteon公司于1996合成，但由于其结构不稳定，易水解，无法进行药用。虽然该公司在PTB后，合成了稳定性更好的ALT711，实验也显示该药能较好地逆转由糖尿病引起的肾功能障碍，并作为第一种AGEs断裂剂进入临床试验，但由于经济问题，该公司在2009年对外宣布停止对其进行进一步的临床实验。（可惜了~）
第三个方法，封闭或隔离细胞表面的RAGE。
顾名思义，封闭就是用RAGEs抗体对RAGEs进行封闭，RAGE抗体是抗RAGE细胞外区域的抗体，由于其能封闭RAGE细胞外AGEs的结合区域，阻止了RAGE和AGEs结合，从而避免AGEs和RAGE相互作用产生的氧化应激和炎症反应。动物实验显示，抗RAGE抗体对糖尿病引起的肾脏病变、动脉血管粥样硬化、肺炎等慢性疾病都能起到一定的缓解作用。
而隔离则用sRAGE（soluble RAGE，可溶性RAGE）先结合AGEs，阻止其和RAGEs相互作用。sRAGE是RAGE的一类变异体，只有细胞外区域，故sRAGE能和RAGE竞争AGEs，阻断RAGE信号向细胞内转导，从而避免AGEs和RAGE相互作用产生的氧化应激和炎症反应。
体内外研究显示，sRAGE对糖尿病血管病变、创口延迟愈合、关节炎、结肠炎等多种炎症性疾病动物模型都具有一定的保护作用。
图5. AGEs的封闭和隔离途径
任重道远，未来可期
随着生活水平的提高，生活节奏的加快和人口老龄化的发展，慢性疾病的发生呈现不断上升的趋势。
AGEs在体内与多种慢性疾病的发生及发展密切相关，故AGEs致病机制及抑制剂的研究有望为各种慢性疾病的预测和治疗开辟了一条新的道路！当然从上文的研究进展我们可以看出，这条路才刚刚起步，还需各位科研同仁继续探索开拓！任重而道远，未来亦可期！
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作为值得信赖的抗体生产商，Proteintech已研发RAGEs（Receptor of AGEs）和下游相关分子的抗体，并广受研究者的关注和使用，我们期待与您共同探究AGEs的奥秘！
（点击图片查看大图）
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