Nature Biotechnology杂志最新发表文章，报道了多家大型制药公司押注外泌体（Exosomes）和其他细胞外囊泡（Extracellular Vesicles），作为核酸治疗药物递送的一种手段。
2020年6月份，礼来、武田、拜耳宣布了与外泌体公司超过10亿美元的交易（图1）。
▲图1 近期外泌体领域交易 (来源：Ref 1)
起初，外泌体一直被认为是细胞碎片或细胞的废弃物，是细胞排泄废物的一种方式，不配拥有姓名与身份。直到研究人员逐渐发现外泌体可以介导细胞间通讯，携带核酸、蛋白质、脂质等多种生物大分子，并通过表面分子与受体细胞表面受体结合，将其内含物递送至受体细胞内，进行细胞间的信息传递。在1987年才被正式命名为“Exosome”，即外泌体。2013年诺贝尔生理学或医学奖授予了发现并阐释细胞囊泡运输系统及其调控机制的三位科学家，自此外泌体研究已成为国际研究热点。
▲图2 外泌体( 来源：Ref2)
细胞外囊泡（EVs），特别是外泌体（Exosome），正从学术的研究方向转向生物技术领域，并向临床方向发展。
目前涌现出近50家EVs相关的公司，这些公司专注于外泌体治疗和诊断的应用。2017年以来，越来越多的投资者加入到外泌体领域。
新兴的外泌体生物技术公司有一套令人惊讶的多样化策略，这些策略正塑造着新生外泌体领域的医疗和商业未来。在治疗领域，外泌体来源于植物、人类和动物的生物体液、培养细胞以及合成的外泌体类似物。在诊断领域，外泌体应用于各种疾病靶标和检测方法。
外泌体由分泌性细胞分泌，存在于所有的生物体液中，包括血液、尿液、唾液、乳汁和脑脊液中。它们随后被其他细胞吸收并发挥生物活性。
生物体液中存在的外泌体可用于疾病诊断的监测，或抑制外泌体以控制异常的细胞过程。外泌体已被发现在癌症中发挥作用，并且可以体外大量获取用于再生应用。
外泌体治疗方式大致可以分为以下三个方面：
从未修饰的细胞（如间充质干细胞）中分离的外泌体，其中包含从这些细胞中提取的复杂内含物。
使用外泌体传递经基因工程插入细胞的特定的蛋白质、DNA或RNA。另外，合成的外泌体类似物已用于细胞外模拟该过程。
阻断外泌体活性的方法：对于那些外泌体在发病机制中起明确作用的疾病，这一方法具很大吸引力。例如，癌细胞分泌的外泌体通过转移生态位促进癌细胞转移。
目前许多公司都在开发外泌体治疗应用，我们统计了国外44家过去十年中主要关注外泌体治疗和诊断的公司。详细列表汇总请点击附件：外泌体治疗和诊断公司汇总，以下介绍部分较大影响力的公司：
治疗公司 Therapeutic Companies
Aethlon Medical
总部位于加州圣迭戈，是一家纳斯达克上市公司，正在开发一种外泌体捕获设备（Hemopurifier®），它可以捕获肿瘤来源的外泌体。Aethlon预测，对于癌症准备转移性微环境时删除重要的通信机制可以减缓癌症的进展。他们已经证实了外泌体可在乳腺癌、卵巢癌和转移性黑色素瘤等癌症中的捕获，Aethlon也对外泌体诊断非常感兴趣，因为他们拥有Exosome Sciences Inc.（外泌体诊断公司，后面有介绍） 的主要股权。
Aruna Bio
总部位于北卡罗莱纳三角园区的研究中心，正在利用外泌体能通过血脑屏障的能力来输送药物用于治疗神经退行性疾病。Aruna已经开发了一种可伸缩、连续的神经元细胞产生外泌体的生产系统。
2019年7月，该公司宣布完成1300万美元的融资，将用于支持神经外泌体递送平台的持续开发和新型神经外泌体疗法的推进，治疗神经退行性疾病，如肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和亨廷顿病（HD），以及中风。
Capricor Therapeutics
纳斯达克上市，总部位于加州洛杉矶，该公司正在开发一种基于外泌体的药物传递平台，用于传递治疗心肌梗死的确定的效应分子。
Capricor公司于2016年获得来自美国国立卫生研究院（NIH）420万美元的研究经费，用于开发治疗发育不全的左心综合征（HLHS）的CAP-2003（心球样细胞团来源的细胞外泌体）。
Carmine Therapeutics
总部位于马萨诸塞州剑桥，于2019年由艺斯高创投科技(Esco Ventures)、Harvey Lodish教授（MIT）和Minh Le（黎月明）教授和JiahaiShi（史家海）教授成立。
Carmine使用红细胞来源的EVs来传递RNA的治疗方法。由红血球产生的Evs缺乏核酸，使得它们更加适合装载合成核酸。Carmine用于生产红细胞细胞外囊泡（RBCEVs）的原材料主要是O型血捐献者的血液，他们将能够获得足够的血液样本，从而不需要体外培养，解决了外泌体大规模生产的一大难题，并且成本可控。
2020年7月，Carmine与日本武田制药（Takeda Pharmaceutical）签署了一项研究合作协议，以开发两种罕见疾病的非病毒基因疗法。Carmine有资格获得超过9亿美元的里程碑付款。
Codiak Biosciences
成立于2016年，由MD安德森癌症中心与两家风险投资公司组建，总部位于波士顿，是最早成立的治疗类公司，其A和B轮融资筹集了超过8000万美元。2017年11月，Codiak BioSciences又增加了7650万美元的C轮融资，资金充足。该公司已经开发了EngEx平台，该平台允许将特定的蛋白粘附在外泌体的腔体或表面。Codiak还开发了一种技术，可以让纯化的外泌体装载小分子或核酸。Codiak称他们已经能够将这些过程规模化，以生产用于治疗的外泌体。
2019年1月，总部位于都柏林的生物制药公司Jazz Pharmaceuticals和Codiak BioSciences宣布价值10亿美元的战略合作，共同研究、开发和商业化工程外泌体，为难以治疗的癌症创建外泌体疗法。
Codiak授予Jazz一项独家许可，用于开发、制造和商业化针对5个靶点的候选外泌体治疗方案。这5个靶点将使用Codiak的EngEx™外泌体治疗平台进行开发，主要针对已在血液系统恶性肿瘤和实体瘤中得到充分验证、并且是目前不可成药的致癌基因，包括NRAS和STAT3。
Evox Therapeutics
总部位于英国牛津，该公司正在建立一家基础广泛的外泌体平台技术公司。该公司结合了牛津大学和瑞典卡罗琳斯卡学院的科学家的专业知识。公司拥有广泛的早期、临床前、管道靶向性溶酶体贮存疾病、神经肌肉疾病和代谢性疾病。
2017年12月，Evox公司宣布已与勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）进行合作，研究外泌体介导与勃林格殷格翰关注的特定疾病领域的靶点具有高度医学相关性的RNAs递送。
2018年9月，Evox Therapeutics筹集了3550万英镑（4540万美元）的B轮融资，该轮融资由Redmile Group领投，其它新投资者包括GV（前身为Google Ventures）和Cowen Healthcare Investments。此前，作为A轮种子融资的一部分，Evox已经获得了1000万美元。
2018年11月，Evox Therapeutics宣布从Duchenne UK获得65.5万英镑的资助，这笔资金将用于支持对公司基于外泌体的治疗平台的探索，以在杜氏肌营养不良症(DMD)的临床前模型中递送全长抗肌萎缩蛋白（dystrophin）或其较短变体。
2019年3月，Evox Therapeutics从Innovate UK获得150万英镑的资助，这笔资金将用于支持公司与伦敦大学学院（UCL）的合作，进行基于外泌体的治疗精氨酸琥珀酸尿症（ASA）的临床前开发。ASA是一种罕见的危及生命的代谢性疾病。
ExoCoBio
成立于2017年1月，总部位于韩国首尔，专注于干细胞衍生的外泌体研究，开发被称为CellTweetTM的药妆品。该公司已经开发了基于外泌体的化妆品如Exomage，还研发了基于外泌体的免疫肿瘤学产品。
ExoCoBio在成立后四个月内A轮融资资金募集总额达到1,100万美元。
2018年9月，该公司又完成了2670万美元的B轮融资，这笔资金将用于建立符合GMP标准的外泌体生产设施，生产外泌体药物，吸引高素质人才，并为化妆品行业的商业化提供额外的商业机会。
Exopharm
一家在ASX（澳大利亚证券交易所）上市的澳大利亚公司，正在寻求开发和商业化外泌体作为治疗药物。该公司已经建立了生产技术，并对两种外泌体产品进行了临床试验。Plexaris™和Cevaris™产品中的外泌体分别从血小板和成体干细胞中纯化获得。Plexaris可在临床上用来进行自体治疗伤口愈合的临床试验。
Mantra Bio
总部位于加利福尼亚州旧金山，最近筹集了2500万美元用于开发靶向EVs技术。该公司研发了一套用于生产靶向EVs 的递送过程，包括计算机模拟设计和湿式实验室测试。他们还有一个可扩展的制造流程，目前还没有揭示任何特定的目标疾病适应症。
Organicell
总部位于佛罗里达迈阿密，拥有用于治疗外泌体的CGMP分离工艺。Organicell用这种方法治疗了两名Covid-19患者（免费使用），并计划对包括肌肉骨骼、肺、心脏、自身免疫和泌尿学在内的广泛适应症进行临床试验。
Puretech
伦敦证券交易所上市，总部位于马萨诸塞州波士顿，正在研发一种利用从牛奶中提纯的外泌体的核酸传递系统。
2018年7月，Puretech与罗氏（Roche）达成一项多年合作协议，利用Puretech乳源外泌体平台技术，用于递送罗氏反义寡核苷酸平台所开发的药物。Puretech从罗氏收到3600万美元的预付款，同时将有资格获得总额可能超过10亿美元的里程碑款项。
Versatope
总部位于马萨诸塞州洛厄尔，正在开发“类外泌体”囊泡（“重组外膜囊泡”rOMVs），用于各种疾病的免疫治疗。目前正在开发rOMVs表面抗原作为疫苗使用，尤其是当前的Covid-19。
Vesvigen Therapeutics
总部位于马萨诸塞州剑桥，正研发ARMMs（ARrestin-结构域1介导的微泡），含有ARrestin结构域蛋白1（ARRDC1）。Vesvigen认为ARMMs是一种有别于外泌体的EVs。该公司已经筹集了2850万美元资金，主要用于神经学、眼科和肿瘤学领域。
诊断公司 Diagnostic Companies
Exosome Diagnostics
成立于2008年，总部位于马萨诸塞州沃尔瑟姆，该公司在A轮和B轮融资中筹集了8000万美元，随后在C轮融资中筹集了3000万美元。于2018年6月25日，被Bio-Techne以2.5亿美元的现金和高达3.25亿美元的里程碑款项收购。
Exosome Diagnostics推出了基于尿液的ExoDxTM Prostate前列腺癌检测平台。其旨在追踪从前列腺癌细胞释放的外泌体和基因组标记，以帮助医生确定PSA（前列腺特异性抗原）检测结果不明确的患者是否需要进行前列腺活检。
Exosome Diagnostics控制着大约200项有关基于外泌体的诊断的专利和申请，并能够开发各种病理学中的新型高灵敏度诊断方法，包括前列腺癌、膀胱癌、肾癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤等多种疾病，以及目前尚无诊断解决方案的癌症。
Exosome Plus
总部位于韩国首尔，已经建立了独立的外泌体诊断和治疗公司。该公司申请了10项专利，并基于外泌体开发了针对11种不同癌症的诊断技术。
Exosome Sciences
总部位于加州圣迭戈，正在与其大股东Aethlon Medical（纳斯达克：AMED）合作，发现基于外泌体的生物标志物，用于诊断和监测阿尔茨海默病、慢性创伤性脑病（CTE）和其他神经系统疾病。该公司正在开发一种TauSomeTM生物标志物（也称为外泌体tau），作为诊断CTE的候选血液测试的基础。
Exosomics
总部位于意大利锡耶纳，正在开发基于外泌体的早期癌症筛查和分子诊断测试。公司提供检测外泌体中RNA和DNA突变的试剂盒和参考标准。这些试剂盒用于癌症筛查和液体活检，适用于研究使用和临床诊断。Exosomics与Lonza公司有战略合作伙伴关系。
References
Mark Zipkin. Big pharma buys into exosomes for drug delivery. Nature Biotechnology 2020,38, 1226–122
Schorey JS et al. Exosomes and other extracellular vesicles inhost–pathogen interactions. EMBO Reports. 2015;16(1):24-43.
https://www.cellgs.com/
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