11月封面聚焦：脂滴调控，免疫治疗，甲基化，系统性红斑狼疮，Wnt信号通路…

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09673-w

来自浙江大学航空航天学院交叉力学中心的杨卫院士、李铁风教授、杨栩旭研究员团队与浙江大学医学院附属邵逸夫医院的蔡秀军院士团队联合在《Nature‌》上发表了题为Slipknot-gauged mechanical transmission and robotic operation的研究论文。

机械传动在各类与力相关的活动中至关重要，从日常系鞋带到精密外科手术及机器人操作均离不开它。现代机械与机器人通常采用复杂的电子装置来感知和限力，然而部分装置在操作空间受限（如微创手术）或资源匮乏（如无电力供应的偏远地区作业）时仍面临挑战。

研究提出一种基于活结结构的替代性机械传动机制，可用于控制人体与机器人系统的智能化操作。通过拓扑结构设计，活结的系紧与释放能够实现对力的编码与传递，重复操作的一致度达95.4%，从而无需额外传感器与控制器。将这一机制应用于外科修复手术时，缺乏经验的医生打结施力精确度提升了121%，其手术打结效果可达经验丰富医生的水平。此外，术后血液供应与组织愈合情况也得到改善。

活结结构展现的力学智能可为多尺度绳结结构研究提供启发。这种以活结为标尺的机械传动策略具有广泛适用性，为资源有限的医疗保健、科学教育及野外探索等领域开拓了新可能。

文中使用的CD206小鼠单抗（货号：60143-1-Ig）来源于Proteintech。

原文链接：https://doi.org/10.1126/science.adr9755

来自德克萨斯大学西南医学中心的Philipp E. Scherer团队和赫尔辛基大学的Elina Ikonen团队联合在《Science》上发表了题为Adipogenin promotes the development of lipid droplets by binding a dodecameric seipin complex的研究论文。

Adipogenin（Adig）是一种由80个氨基酸组成的微蛋白，最初在小鼠过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）过表达时的脂肪变性肝脏中被发现，然而，关于其细胞内定位及在脂肪生成中的作用，目前尚不明确。

研究发现，Adig与seipin相互作用形成稳定的刚性复合物。该研究解析了seipin-Adig复合物的结构。该结构显示哺乳动物seipin可组装成两种不同的寡聚形式：十一聚体和十二聚体。Adig选择性结合十二聚体形式，并通过桥连和稳定相邻亚基来增强seipin组装。在功能上，该复合物在脂滴形成早期及晚期阶段均促进其发育。在转基因小鼠中，脂肪细胞特异性过表达Adig会增加脂肪量并扩大脂滴体积，而敲除Adig则破坏棕色脂肪组织中的甘油三酯积累。

该研究揭示了Adig在seipin寡聚体组装和脂滴发育中的作用。

文中使用的Perilipin 3/TIP47兔多抗（货号：10694-1-AP）来源于Proteintech。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.05.011

来自澳大利亚莫纳什大学的Nicholas D.Huntington团队与oNKo-innate公司的Jai Rautela团队联合在《Cancer Cell》上发表了题为Enhancing anti-tumor immunity of natural killer cells through targeting IL-15R signaling的研究论文。

白细胞介素-15受体（IL-15R）激动剂在临床前模型中可诱导抗肿瘤免疫。然而，其剂量限制性毒性阻碍了临床开发。

研究通过全基因组CRISPR筛选揭示了自然杀伤（NK）细胞中完整的IL-15R信号传导机制，并发现泛素依赖性的IL-15R降解是抑制IL-15R信号传导的主要机制。关键靶点包括NEDD8 E2结合酶UBE2F、泛素E3连接酶ARIH2以及Cullin-5 RING E3连接酶（CRL5）复合体成员。此外，UBE2F是CUL5蛋白nedd化修饰及活化所必需的，而ARIH2则参与CRL5介导的IL-15RB降解。敲除ARIH2或UBE2F可增加IL-15RB表面表达并增强信号传导，进而促进促炎细胞因子产生，并增强天然杀伤及CAR介导的细胞毒性。

该研究在缺失Arih2、Rnf7或Ube2f基因的小鼠中，观察到IL-15R高反应性NK细胞对原发性及播散性转移肿瘤表现出更优异的体内抗肿瘤免疫能力。因此，该研究鉴定出UBE2F和ARIH2可作为可干预的免疫治疗药物靶点。

文中使用的UBE2F兔多抗（货号：17056-1-AP）来源于Proteintech。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41556-025-01794-8 

来自日本东北大学的Masaki Okumura、Young-Ho Lee和Tomohide Saio联合在《Nature Cell Biology‌》上发表了题为Ca²⁺-driven PDIA6 biomolecular condensation ensures proinsulin folding的研究论文。

内质网（ER）在真核细胞中承担着维持蛋白质质量控制及调节动态钙离子储存的关键功能。然而，参与内质网介导的蛋白质质量控制机制的蛋白稳态系统尚未完全阐明。

研究发现，钙离子可触发内质网驻留二硫键异构酶及分子伴侣PDIA6凝聚形成质量控制颗粒。与低复杂度结构域蛋白的凝聚机制不同，该研究结果表明，PDIA6的第一个与第三个折叠的硫氧还蛋白样结构域之间会发生短暂但特异的静电相互作用。

该研究指出，PDIA6凝聚体能够招募胰岛素原，从而加速胰岛素原的氧化折叠过程，并抑制其在质量控制颗粒内的聚集，这对胰岛素的分泌至关重要。

文中使用的PDIA6兔多抗（货号：18233-1-AP）、ERp57/ERp60兔多抗（货号：15967-1-AP）、mCherry小鼠单抗（货号：68088-1-Ig）来源于Proteintech。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.09.021

来自美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院的David Shechter团队在《Molecular Cell‌》上发表了题为Productive mRNA chromatin escape is promoted by PRMT5 activity的研究论文。

蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）能够催化RNA结合蛋白的精氨酸对称二甲基化（Rme2s），并影响RNA剪接和基因表达。然而，PRMT5如何将剪接过程与有效转录产物输出相耦联，目前还不清楚。

研究发现，PRMT5的一个主要功能是促进mRNA从染色质上释放，这类被释放的mRNA被称为基因组保留的不完全加工多聚腺苷酸化转录本（简称GRIPPs）。通过结合新生转录组学、内标归一化的分级转录组学与蛋白质组学分析，我们在哺乳动物细胞中观察到，抑制PRMT5会导致多聚腺苷酸化mRNA以及史密斯抗原（Sm）蛋白在染色质上积聚。这些被滞留的转录本富含内含子且剪接速率缓慢。PRMT5抑制实验及等基因SNRPB突变体研究证实，Sm蛋白尾部的甲基化对于防止RNA在染色质上滞留至关重要。

该研究指出PRMT5通过防止异常的染色质滞留，确保mRNA的加工与核输出，这凸显了精氨酸甲基化作为RNA-染色质动态调控的关键机制。

文中使用的SNRPB兔多抗（货号：16807-1-AP）、SNRPE兔多抗（货号：20407-1-AP）、SNRPF兔多抗（货号：14977-1-AP）、SNRPG兔多抗（货号：15084-1-AP）、RIOK1兔多抗（货号：17222-1-AP）、PRPF8兔多抗（货号：11171-1-AP）、WRAP53兔多抗（货号：14761-1-AP）、SNRPD1兔多抗（货号：10352-1-AP）来源于Proteintech。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.08.022

来自清华大学生物医学交叉研究院的林睿和北京脑科学与类脑研究所的罗敏敏联合在《Neuron》上发表了题为Ultrabright chemical labeling enables rapid neural connectivity profiling in large tissue samples的研究论文。

全面绘制整个神经系统的神经元连接图谱仍然是神经科学领域的一项根本性挑战。本文介绍了一种利用化学染料标记单个神经元并实现可控稀疏性标记（LINCS）的技术，该技术能够快速、超亮且光稳定地标记小鼠全脑和全身的特定细胞类型。

LINCS利用一种经过改造的、溶解度增强的生物素连接酶进行体内生物素化，随后使用高亲和力单价链霉亲和素进行快速全组织染色。结合组织透明化和光片显微镜技术，该系统构建了一个高效的流程，用于分析中枢和周围神经系统的长程神经元投射。此外，研究还开发了一种腺相关病毒（AAV）策略，利用Cas9介导的Cre基因敲除实现稳定的稀疏标记，从而能够大规模地精确重建单个神经元的形态。

LINCS工具包大大降低了大规模连接图谱绘制的门槛，并将加速哺乳动物神经回路的解剖和功能解析。

文中使用的GFP-Booster Alexa Fluor® 647（货号：gb2AF647）来源于Proteintech子品牌Chromotek。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adu6015

来自广东省人民医院的李洋、李鑫及林浩博团队联合在《Science Translational Medicine‌》上发表了题为The m6A demethylase FTO links TLR7 to mitochondrial oxidation driving age-associated B cell formation in systemic lupus erythematosus的研究论文。

在系统性红斑狼疮（SLE）中，滤泡外年龄相关B细胞（ABCs）异常扩增并产生自身抗体，其调控机制尚不清楚。

研究发现，SLE患者ABCs中m6A去甲基化酶FTO（脂肪质量与肥胖相关蛋白）高表达，且表达水平与肾脏免疫损伤呈正相关。在鼠源及人源B细胞中过表达FTO会促进ABCs扩增并加重狼疮易感小鼠的SLE病情，而敲除FTO则可缓解ABCs驱动的自身免疫反应。Toll样受体7-髓样分化初级反应蛋白88（TLR7-MyD88）信号通路激活后会上调FTO表达。反过来，FTO通过以m6A依赖性方式靶向空泡型H⁺-ATP酶（V-ATP酶）亚基ATP6V1G1，进而促进TLR7驱动的ABC分化。

研究指出TLR7-FTO-ATP6V1G1信号通路通过代谢调控参与SLE中滤泡外ABCs的形成，为治疗提供了潜在靶点。

文中使用的m6A小鼠单抗（货号：68055-1-Ig）、FTO兔多抗（货号：27226-1-AP）、PTPN1/PTP1B兔多抗（货号：11334-1-AP）、TLR7兔多抗（货号：17232-1-AP）、Anti-Human CD107a / LAMP1 (H4A3)小鼠单抗（货号：65051-1-Ig）、CD20小鼠单抗（货号：60271-1-Ig）、ATP6V1G1兔多抗（货号：16143-1-AP）、CoraLite® Plus 488偶联的MYD88直标抗体（货号：CL488-67969）、CoraLite488偶联的山羊抗鼠二抗（货号：SA00013-1）来源于Proteintech。

原文链接：https://doi.org/10.1084/jem.20250185

来自哈佛大学麻省总医院的Ramnik J. Xavier团队在《Journal of Experimental Medicine‌》上发表了题为Autoimmune disease risk gene ANKRD55 promotes TH17 effector function through metabolic modulation的研究论文。

基因组关联研究（GWAS）已将编码锚蛋白重复结构域55（ANKRD55）的基因位点与多种自身免疫疾病相关联；然而，其生物学功能及在炎症中的作用尚不清楚。

研究发现，Ankrd55缺陷小鼠对T细胞介导的结肠炎具有抵抗力，但对啮齿柠檬酸杆菌感染的易感性增强。从机制上看，Ankrd55的缺失会以细胞自主性方式损害CD4⁺ T细胞增殖，并减少辅助性T细胞17（TH17）的效应细胞因子产生。ANKRD55蛋白与线粒体相关联，其缺失会导致线粒体呼吸功能受损并激活LKB1通路。此外，在Ankrd55缺陷的T细胞中删除LKB1可恢复IL-17的产生。

总之，研究揭示了ANKRD55作为T细胞代谢的功能调节因子，直接影响TH17免疫应答，这使其成为治疗多种自身免疫疾病的潜在靶点。

文中使用的MTHFD2兔多抗（货号：12270-1-AP）来源于Proteintech。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41401-025-01593-9

来自哈尔滨医科大学的卞宇研究团队在《Acta Pharmacologica Sinica‌》上发表了题为Circular RNA circDhx32 promotes cardiac inflammatory responses in mouse cardiac ischemia-reperfusion injury via binding to FOXO1 competed with AdipoR1的研究论文。

缺血性心脏病是人类死亡的重要原因，而对受损心肌进行再灌注可能会加剧心脏缺血/再灌注（I/R）损伤的风险。环状RNA（circRNA）在心血管疾病中发挥着重要作用。

研究探讨了circDhx32在缺血再灌注损伤进展中的调控作用。通过结扎左前降支冠状动脉45分钟后再灌注24小时或2周，构建小鼠心脏缺血再灌注模型。在体外实验中，对新生小鼠心室肌细胞实施缺氧-复氧处理。circDhx32在缺血再灌注处理小鼠及缺氧-复氧处理的心肌细胞中显著上调。心肌细胞特异性敲低circDhx32可改善心脏缺血再灌注损伤的病理结局，包括心功能提升、梗死面积缩小及心脏损伤标志物释放减少。在缺氧-复氧处理的心肌细胞中也观察到circDhx32沉默的保护效应。研究证实ALKBH5作为m6A去甲基化酶，可清除circDhx32的m6A修饰位点。

上述发现揭示了心脏缺血损伤的新机制，circDhx32有望成为缺血性心脏病早期干预的潜在治疗靶点。

文中使用的YTHDF2兔多抗（货号：24744-1-AP）、YTHDC1兔多抗（货号：14392-1-AP）、ALKBH5小鼠单抗（货号：67811-1-Ig）、FOXO1兔多抗（货号：18592-1-AP）、Adiponectin兔多抗（货号：14361-1-AP）、NF-κB p65兔多抗（货号：10745-1-AP）来源于Proteintech。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2025.10.001

来自中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的姜海教授和同济大学杨浦中心医院的林谋斌教授联合在《Cell Chemical Biology》上发表了题为STT3A is essential for Wnt signaling and represents a target for cancers driven by RNF43 deficiency的研究论文。

Wnt信号通路异常是癌症发生的重要驱动因素。在缺乏靶向疗法的侵袭性癌症中，常检测到RNF43功能缺失突变，这凸显了揭示该通路关键调控因子与靶点的必要性。

研究利用双死亡陷阱（DDT）Wnt报告系统和全基因组CRISPR筛选，鉴定出STT3A是Wnt信号传导的关键调控因子。通过遗传学与药理学手段抑制STT3A，可有效抑制由RNF43/ZNRF3缺失引起的异常Wnt活性。重要的是，抑制STT3A能够阻断RNF43缺陷型癌细胞系、患者来源类器官以及自发肿瘤的生长。在机制层面，STT3A通过LRP6（而非LRP5）调控Wnt/β-catenin信号通路。STT3A对LRP6的糖基化修饰是Wnt配体结合所必需的条件。

综上所述，该研究确立了STT3A通过LRP6糖基化调控Wnt通路的关键作用，并指出其可作为RNF43缺陷型癌症的治疗靶点。

文中使用的Ki-67兔多抗（货号：27309-1-AP）、STT3A小鼠单抗（货号：66581-1-Ig）来源于Proteintech。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41386-025-02207-y

来自上海市同济大学附属妇产科医院的徐振东教授团队和南通大学附属医院的黄荣荣副研究员联合在《Neuropsychopharmacology》上发表了题为Knockdown of USP22 alleviates LPS-induced microglial inflammation and mouse depressive-like behaviors via KAT2A的研究论文。

抑郁症是一种慢性精神疾病，已成为全球第二大流行疾病，其特征包括情绪低落、兴趣减退和认知功能受损等。抑郁症的发生与小胶质细胞炎症反应相关，但其分子机制尚不清楚。

研究通过脂多糖（LPS）给药建立炎症相关抑郁症小鼠模型，探讨小胶质细胞炎症在促进抑郁症发生中的作用机制。研究发现LPS处理可激活小胶质细胞，并提高小鼠海马区去泛素化酶USP22的表达水平。进一步研究显示，在小胶质细胞中敲低USP22能抑制模型小鼠的抑郁样行为和脑内炎症反应。此外，后续机制分析表明，作为泛素化底物的KAT2A受USP22调控，进而影响小胶质细胞的线粒体损伤和氧化应激。

研究结果表明，USP22通过去泛素化KAT2A加剧小胶质细胞的氧化应激与炎症反应，这为开发抑郁症治疗策略提供了潜在靶点。

文中使用的iNOS兔多抗（货号：18985-1-AP）、USP22兔多抗（货号：55110-1-AP）以及GAPDH小鼠单抗（货号：60004-1-Ig）来源于Proteintech。