叮咚！
封面文章如约而至！
在这个月份里
有哪些新的科研火花正在绽放呢？
原文链接：https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00219-3
来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Luis A. Diaz, Jr.研究团队在《Cancer Cell》上发表了题为Induction of a mismatch repair deficient genotype by tailored chemical mutagenesis in experimental models of cancer的研究论文。
对免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）治疗敏感的癌症通常具有高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）的特征。然而，仅此表型通常不足以产生具有临床意义的免疫应答。新抗原的克隆优势、质量及形成机制才是决定免疫治疗敏感性的关键因素。
研究发现，替莫唑胺（TMZ）联合顺铂处理可导致小鼠细胞系因Msh2表观遗传学缺失而快速积累富含indels的高突变负荷。经预处理的细胞显示出对PD-1阻断疗法的敏感性。系统性给予TMZ、顺铂和抗PD-1治疗免疫抵抗型肿瘤细胞后，可观察到生存期延长、瘤内T细胞浸润增加以及Msh2表达下调，且不影响健康组织。
本研究发现化学诱变剂可在小鼠模型中诱导癌细胞产生错配修复缺陷（MMRd）基因型，从而将低免疫原性肿瘤转化为具有高免疫原性潜能的肿瘤，进一步强调了基因型在决定肿瘤免疫原性中的关键作用。
文中使用的ERCC1兔多抗（货号：14586-1-AP）来源于Proteintech。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02393-y
来自美国麻省理工学院化学系/Broad研究所的王潇课题组在《Nature Biotechnology》上发表了题为Chemical and topological design of multicapped mRNA and capped circular RNA to augment translation的研究论文。
针对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的mRNA疫苗的快速发展，推动mRNA作为一种可编程体内蛋白表达的技术平台进入临床应用。尽管一系列科学突破促成了mRNA疫苗的诞生，但目前mRNA技术在抗原编码疫苗和免疫疗法之外的应用仍因半衰期短和翻译效率较低的缺陷受到限制。
研究发现，分支状mRNA帽结构可在不依赖内部核糖体进入位点的情况下，有效启动线性或环状mRNA的翻译。通过多维化学拓扑工程对双帽mRNA和帽化环状RNA进行改造，在体内实现了mRNA蛋白质产量最高达10倍的提升。这一突破性成果为基础研究与临床治疗开辟了全新可能。
该研究为mRNA功能和药代动力学的优化提供了药物化学级精度的范例与方法，实现了以往仅在小分子和寡核苷酸药物研发中才可能达到的多样化合成策略。
文中使用的Mouse IL-13 ELISA试剂盒（货号：KE10021）来源于Proteintech。
原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00211-6
来自美国西北大学的Hossein Ardehali团队在《Cell Metabolism》上发表了题为Protein O-GlcNAcylation and hexokinase mitochondrial dissociation drive heart failure with preserved ejection fraction的研究论文。
射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是一种特殊类型的心衰，也是全球发病和死亡的常见原因，但其病理生理机制尚不明确。
研究发现，与其他心脏细胞类型相比，己糖激酶1（HK1）在内皮细胞（Endothelial Cell，ECs）中呈现优势性表达，并在HFpEF状态下发生线粒体定位异常。研究进一步揭示了HK1亚细胞定位通过调控内皮细胞内蛋白质O-连接的N-乙酰葡糖胺化（O-GlcNAcylation）的作用机制。证实内皮细胞特异性过表达O-GlcNAcase（OGA）或药物抑制O-连接的N-乙酰葡糖胺转移酶（OGT），均可有效改善小鼠HFpEF模型的心脏表型。
本研究通过实验证据确立了EC功能障碍在HFpEF发病中的核心作用：在高脂饮食（HFD）联合L-NAME诱导的小鼠HFpEF模型中，抑制内皮细胞蛋白质O-GlcNAcylation可有效改善EC功能障碍及HFpEF表型。表明蛋白质O-GlcNAcylation水平升高及其引发的EC功能障碍是推动HFpEF发病的关键机制。
文中使用的GAPDH小鼠单抗（货号：60004-1-Ig）、GFPT1兔多抗（货号：14132-1-AP）、Ribophorin I兔多抗（货号：12894-1-AP）、RPN2兔多抗（货号：10576-1-AP）、DDOST兔多抗（货号：14916-1-AP）、GFP tag小鼠单抗（货号：66002-1-Ig）、OGT兔多抗（货号：11576-2-AP）、VWF兔多抗（货号：11778-1-AP）共8个抗体均来源于Proteintech。
原文链接：https://ashpublications.org/blood/article-abstract/146/3/382/537309/
来自徐州医科大学的乔建林团队在《Blood》上发表了题为Platelet NLRP6 protects against microvascular thrombosis in sepsis的研究论文。
脓毒症是一种危及生命的临床综合征，其本质是由感染引发的全身性免疫及炎症反应失调导致的器官功能障碍。关于NLRP6在脓毒症中细胞特异性作用机制的研究尚不清楚。
研究首次在血小板中检测到NLRP6表达。通过构建血小板特异性NLRP6基因敲除小鼠，并采用盲肠结扎穿孔术建立脓毒症模型，研究发现：血小板NLRP6缺失会导致脓毒症死亡率升高；肺和肝脏微血管血栓形成加剧；脓毒症后血小板活化、血小板-中性粒细胞相互作用以及中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成增强。
本研究揭示了血小板NLRP6在脓毒症微血管血栓形成中的新型保护作用，为脓毒症治疗提供了潜在新靶点。
文中使用的CD41/Integrin alpha 2b兔多抗（货号：24552-1-AP）、NF-κB p65兔多抗（货号：10745-1-AP）、TAK1兔多抗（货号：12330-2-AP）、TAB1兔多抗（货号：27566-1-AP）、TRIM21兔多抗（货号：12108-1-AP）、SNAP23兔多抗（货号：10825-1-AP）共6个抗体，均来源于Proteintech。
原文链接：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00505-2
来自清华大学生物医学交叉研究院王晓东院士团队在《Molecular Cell》上发表了题为MLKL activates the cGAS-STING pathway by releasing mitochondrial DNA upon necroptosis induction的研究论文。
坏死性凋亡（Necroptosis）是一种受调控的坏死性细胞死亡形式，可由多种促炎信号触发，包括肿瘤坏死因子（TNF）家族细胞因子、Toll样受体（TLR）配体和Z型核酸。
研究发现，磷酸化MLKL（phosphor-MLKL）还能转位至线粒体，通过微管依赖性机制诱导线粒体DNA（mtDNA）释放。释放的mtDNA可激活cGAS-STING通路，从而导致干扰素-β（Ifnb）表达上调。在坏死性凋亡介导的炎症性肠病（IBD）小鼠模型中，干扰cGAS-STING通路能减轻炎症反应并促进肠道修复。
本研究揭示了坏死性凋亡诱导过程中Ifnb的细胞自主激活机制，可能对涉及坏死性凋亡的疾病具有重要临床意义。
文中使用的Lamin B1兔多抗（货号：12987-1-AP）、Lamin B2兔多抗（货号：10895-1-AP）以及GFP tag兔多抗（货号：50430-2-AP）来源于Proteintech。
原文链接：https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(25)00174-6
来自浙江大学医学院段树民院士，浙江大学医学院第一附属医院的章京教授，以及华大生命科学研究院的刘龙奇团队联合在《Neuron》上发表了题为Molecular pathways and diagnosis in spatially resolved Alzheimer's hippocampal atlas的研究论文。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）作为最常见的痴呆类型，其特征是脑内β淀粉样蛋白（amyloid-beta, Aβ）斑块和神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）的异常沉积，导致脑功能进行性衰退。然而，尽管这些病理特征早被确认为AD的标志性改变并成为数十年来研究的焦点，但针对这些病理蛋白清除的治疗策略疗效有限。
研究采用时空组学技术Stereo-seq与单核RNA测序（snRNA-seq）相结合的方法，系统研究了阿尔茨海默病（AD）患者与健康人群海马体的基因表达及细胞组成变化。通过单细胞精度的转录组空间图谱，揭示了AD相关改变的空间特异性特征。
该研究将差异表达基因（DEGs）与其对应蛋白进行关联分析，重点关注细胞外囊泡（EVs）携带的胆囊收缩素（CCK）和外周髓鞘蛋白2（PMP2）。通过构建的人类海马体精细图谱不仅为解析AD发病机制提供了重要参考，更可能为这一疾病带来创新治疗策略。
文中使用的STMN2小鼠单抗（货号：67204-1-Ig）、PMP2兔多抗（货号：12717-1-AP）、CCK兔多抗（货号：13074-2-AP）和抗小鼠/兔通用型免疫组化检测试剂盒（货号：PK10006），均来源于Proteintech。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adu1493
来自哈佛大学医学院的陶伟团队在《Science Translational Medicine》上发表了题为Oral delivery of liquid mRNA therapeutics by an engineered capsule for treatment of preclinical intestinal disease的研究论文。
近年来mRNA疗法在疾病治疗和预防领域的应用迅速扩展，目前已有多种候选疗法进入高级别临床试验阶段，但该方式存在双重局限：其一需要大量专业医护人员参与；其二要求患者反复前往医疗机构接受给药。
该研究成功开发了名为RNACap的胶囊递送系统，专为液态mRNA纳米颗粒（NP）的肠道靶向递送而设计。该系统具有三重智能释放机制：抵御胃酸环境以保护mRNA完整性；通过胶囊盖溶解实现压力触发释放；响应肠道中性pH环境与自然蠕动实现快速释放。其成功实现了纳米颗粒介导的mRNA肠细胞内递送与体内转染。
本研究通过RNACap技术平台的建立，为胃肠道难治性疾病及其他系统疾病的液态mRNA口服治疗提供了突破性解决方案。
文中使用的Villin兔多抗（货号：16488-1-AP）来源于Proteintech。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s44161-025-00655-9
来自瑞典乌普萨拉大学的Taija Mäkinen 研究团队在《Nature Cardiovascular Research》上发表了题为Angiopoietin-TIE2 feedforward circuit promotes PIK3CA-driven venous malformations的研究论文。
静脉畸形（Venous malformations，VMs）是一种慢性血管系统疾病，其特征表现为局部异常。对这一疾病，尽管目前取得诸多进展，但关于驱动疾病进展的分子机制及其在皮肤和皮下组织中形成主要病损的原因，仍存在许多疑问。
研究发现了一种驱动疾病进展的静脉特异性信号环路：过度活跃的PI3Kα信号通过自分泌和旁分泌机制放大上游TIE2受体信号传导。单细胞转录组分析和谱系追踪技术显示，具有毛细血管后静脉表型的突变内皮细胞发生克隆性扩增，其特征是AKT抑制的转录因子FOXO1及其靶基因（包括TIE2拮抗剂ANGPT2）的表达受抑制。TIE2配体失衡导致TIE2活性增强。
本研究揭示了PI3K-FOXO1-ANGPT-TIE2信号环路作为PIK3CA相关静脉畸形的核心驱动机制，并确立了TIE2是极具潜力的治疗靶点。
文中使用的Angiopoietin 1兔多抗（货号：23302-1-AP）来源于Proteintech。
原文链接：https://rupress.org/jem/article/222/7/e20242007/277409
来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校的Maria B. Grant研究团队在《Journal of Experimental Medicine》上发表了题为Prenatally derived macrophages support choroidal health and decline in age-related macular degeneration的研究论文。
年龄相关性黄斑变性（Age-related Macular Degeneration，AMD）的标志性病理特征包括细胞外脂质堆积和脉络膜毛细血管的血管退化。尽管脉络膜炎症长期以来被认为与AMD相关，但人类脉络膜的免疫微环境仍知之甚少。
研究发现，脉络膜中存在两种以FOLR2表达差异为特征的巨噬细胞亚群，它们构成了髓系细胞的主要群体。其中，FOLR2+巨噬细胞在健康眼中占主导地位：这些细胞表达脂质代谢相关分子机制，能够摄取脂蛋白颗粒并蓄积大量脂质。而在AMD患者中，FOLR2+巨噬细胞数量减少且表现出脂蛋白代谢功能障碍。
本研究证明FOLR2+脉络膜巨噬细胞属于胚胎起源并具有自我维持特性，并且首次完成了人类脉络膜所有主要细胞类型的三维重构，并系统揭示了人类脉络膜免疫微环境的完整图谱。
文中使用的FlexAble CoraLite® Plus 488 Antibody Labeling Kit（货号：KFA001）和FlexAble CoraLite® Plus 555 Antibody Labeling Kit（货号：KFA002），均来源于Proteintech。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adr3738
来自德国柏林夏里特医学院的Markus Morkel团队在《Science Signaling》上发表了题为Reporter-based screening identifies RAS-RAF mutations as drivers of resistance to active-state RAS inhibitors in colorectal cancer的研究论文。
治疗诱导的获得性耐药限制了突变特异性KRAS抑制剂在结直肠癌（colorectal cancer，CRC）中的临床疗效。广谱活性态RAS抑制剂是否面临类似局限有待探讨。
研究利用KRAS突变结直肠癌（CRC）细胞系评估了对RMC-7977的敏感性并解析其耐药机制。通过基于报告系统的筛选方法，发现CRC细胞系对广谱活性态RAS抑制剂产生耐药的机制具有功能异质性，可导致不同强度的ERK信号再激活。
本研究为报告系统辅助的实时通路监测耐药机制解析提供了概念验证。通过将ERK报告系统拓展应用于更广泛的细胞系库和抑制剂组合，有望绘制更全面的广谱活性态RAS抑制耐药驱动图谱与联合治疗方案。
文中使用的Geminin兔多抗（货号：10802-1-AP）来源于Proteintech。
原文链接：https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44319-025-00472-y
来自英国弗朗西斯·克里克研究所的Katrin Rittinger与Teresa L M Thurston团队联合在《EMBO reports》上发表了题为Bacterial effectors mediate kinase reprogramming through mimicry of conserved eukaryotic motifs的研究论文。
细菌进化出了众多支撑其生物学功能和致病性的生化过程。非酶型小分子效应蛋白SteE（来自沙门氏菌）可介导激酶重编程。然而，GSK3活性转变的分子机制及该现象的普遍性仍有待阐明。
研究发现，多种革兰氏阴性病原体的假定同源蛋白均可介导GSK3激酶重编程。不仅揭示了SteE靶向GSK3的分子基础，还发现SteE诱导GSK3获得酪氨酸活性需要依赖L/xGxP基序。
本研究揭示了细菌效应蛋白如何"恢复"激酶的双重特异性能力，进而利用其对新型底物进行反式磷酸化的分子机制。提出将天然无序蛋白定向靶向激酶的策略，这可能为开发基于磷酸化的治疗方法提供新思路。
文中使用的Rat anti-GFP（货号：3h9）来源于Proteintech子品牌Chromotek。
原文链接：https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44319-025-00484-8
来自美国石溪大学的Patrick James Sutton和Christopher W Brownlee研究团队在《EMBO reports》上发表了题为Palmitoylated importin α regulates mitotic spindle orientation through interaction with NuMA的研究论文。
有丝分裂纺锤体定向是调控细胞分裂方向的基础生物学过程，作为有丝分裂的关键环节，其失调可导致不同细胞类型产生截然不同的病理后果。
研究发现，核转运蛋白importin α在发生棕榈酰化修饰后，能通过将NuMA等定位因子募集至细胞皮质区，从而在有丝分裂纺锤体定向中发挥关键作用。另外，importin α棕榈酰化修饰的破坏会导致非洲爪蟾（X. laevis）胚胎出现发育缺陷，特别是小头畸形。
本研究不仅揭示了importin α在纺锤体定向中的新功能，更表明importin α棕榈酰化修饰对多种细胞过程具有广泛调控意义。
文中使用的mCherry兔多抗（货号：26765-1-AP）、KPNA2小鼠单抗（货号：66870-1-Ig）、Phospho-Histone H3 (Ser10)小鼠单抗（货号：66863-1-Ig）来源于Proteintech。
以上是7月使用Proteintech产品发表的封面文章，共12篇。
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