本研究揭示了一种新的调控轴，其中Piezo1通过miRNA调控来控制MSC增殖，从而在机械应力转导中建立了先前未被认识的离子通道信号转导与转录后调控之间的串扰。
《Cell Discovery》（DOI: 10.1038/s41421-025-00822-z）
8月26日，上海交通大学、同济大学医学院上海东方医院、遵义医科大学等中国科研团队在国际权威期刊《Cell Discovery》上发表了一项标题为“Targeting miR-337 mitigates disuse-induced bone loss”（靶向 miR-337 可减轻废用性骨质流失）的研究成果。
该研究聚焦于 “废用性骨丢失” 这一临床与航天领域的棘手问题。长期卧床患者因缺乏活动、宇航员在太空失重环境下，骨头会像 “用进废退” 般快速流失，严重时可能引发骨折、全身代谢紊乱，而此前医学界对其深层机制始终未完全厘清。
该研究首次揭示了微小 RNA miR-337 在其中的核心调控作用，并提出针对性治疗策略，为保护卧床患者与宇航员的骨健康提供了全新方向。
骨头并非 “一成不变” 的组织，而是时刻处于 “骨形成” 与 “骨吸收” 的动态平衡中：成骨细胞负责构建新骨，破骨细胞负责分解旧骨，机械刺激（如走路、跑步时的压力）则是维持这一平衡的关键，它能 “唤醒” 成骨细胞，促进骨形成。
但当人体长期缺乏机械刺激时，平衡会彻底倾斜：比如老年患者、术后康复者长期卧床，或宇航员在太空经历失重，骨吸收会远超骨形成，导致 “废用性骨丢失”。数据显示，宇航员太空飞行 6 个月，腰椎骨密度可能下降 10% 以上，相当于更年期女性 5 年的骨流失量；卧床患者更可能因骨丢失引发髋部骨折，致残率高达 50%。
过去，应对方案多集中在 “治标”：补钙、补充维生素 D 试图增强骨密度，双膦酸盐等药物抑制破骨细胞活性以减少骨吸收，宇航员则通过太空舱内的阻力运动模拟机械刺激。但这些方法均有局限，即补钙无法解决 “成骨细胞不工作” 的核心问题，药物长期使用可能导致骨骼变脆，而太空运动仅能部分缓解骨丢失，无法覆盖全身骨骼。直到这项研究，才真正找到了废用性骨丢失的 “源头”。研究团队首先用 “后肢去负荷（HU）” 老鼠模型模拟废用状态，通过尾巴悬挂让老鼠后肢离开地面，无法承受体重，完美复刻了人类卧床或太空失重的生理环境。
通过显微 CT 和细胞分析，他们发现了一个关键现象：仅仅 3 天后，老鼠骨髓中 “LepR 阳性间充质干细胞（LepR+MSC）” 的数量就明显减少了。这种细胞是骨头新生的 “核心种子”：它能分化成成骨细胞，负责分泌骨基质、构建新骨，还能维持骨髓微环境稳定。
进一步观察更细致，减少的并非所有 LepR+MSC，而是处于 “活跃状态” 的细胞：包括正在快速增殖的 “激活态干细胞（aMSCs）” 和即将分化为成骨细胞的 “前成骨细胞（pre-obs）”，而静止的干细胞几乎没变化。这意味着，废用状态没有 “杀死” 干细胞，而是让它们 “躺平” 了，不再增殖、不再向成骨细胞分化，就像工厂里的工人都停工了，生产线自然停滞，骨形成不足，最终导致骨丢失。
为什么 LepR+MSC 会突然 “躺平”？研究团队通过基因测序找到了答案：HU 模型的 MSC 中，一种叫 “miR-337” 的微小 RNA（miRNA）表达量飙升了 100 多倍！miRNA 是细胞内的 “基因开关”，长度仅 20 多个核苷酸，却能通过精准结合特定基因的 mRNA，阻止其翻译成蛋白质，从而 “关闭” 该基因的功能。研究证实，miR-337 的 “目标基因” 是 IRS1，这个基因能产生 IRS1 蛋白，而 IRS1 蛋白是激活 “PI3K-Akt-mTOR 通路” 的关键 “钥匙”。
这条通路堪称细胞的 “动力引擎”：一旦被 IRS1 蛋白激活，就会像按下 “加速键”，推动 MSC 增殖、分化成成骨细胞，同时抑制细胞凋亡；反之，通路被抑制，MSC 就会 “熄火”，既不增殖也不造骨。简单来说，废用状态下的 “骨丢失链条” 第一步就清晰了：HU 环境→miR-337 大量增加→miR-337 “关闭” IRS1 基因→IRS1 蛋白减少→PI3K-Akt-mTOR 通路 “熄火”→LepR+MSC “躺平”→骨形成不足→骨丢失。那 miR-337 为什么会在 HU 状态下突然失控？研究团队将目光投向了细胞表面的 “机械传感器”——Piezo1 蛋白。
Piezo1 是细胞膜上的一种离子通道，像一个灵敏的 “压力感应开关”：当骨头受到机械刺激（比如走路时的地面反作用力、跑步时的骨骼承重），Piezo1 会被 “按开”，允许钙离子等带电粒子进入细胞，进而激活下游的 “HiPPO-YAP 通路”。
这个通路的核心功能之一，就是 “约束” miR-337 的表达，正常情况下，机械刺激让 Piezo1 持续激活，HiPPO-YAP 通路随之工作，miR-337 被抑制在低水平，PI3K-Akt-mTOR 通路正常运转，MSC 活跃造骨。但在 HU 状态下，没有了机械刺激，Piezo1 “开关” 始终关闭，HiPPO-YAP 通路无法激活，miR-337 失去了 “约束”，就像脱缰的野马般大量产生，最终导致 MSC “熄火”。
至此，完整的 “废用性骨丢失机制链” 终于浮出水面：机械刺激缺失→Piezo1 通道关闭→HiPPO-YAP 通路失活→miR-337 过度表达→IRS1 蛋白减少→PI3K-Akt-mTOR 通路抑制→LepR+MSC 增殖分化受阻→骨形成不足→骨丢失。
为了确认 miR-337 是关键靶点，研究团队做了两组核心实验，结果令人振奋。
第一组是 “miR-337 敲除老鼠实验”：他们通过基因编辑，构建了天生没有 miR-337 基因的老鼠。当给这些敲除老鼠做 HU 处理时，显微 CT 显示，其骨密度、骨体积比正常老鼠高 30% 以上，骨小梁（骨头内的 “海绵结构”，负责承重和新生）更完整，断裂更少；同时，敲除老鼠的 LepR+MSC 增殖能力几乎不受 HU 影响，成骨细胞数量也明显更多。这说明，只要去掉 miR-337，即使没有机械刺激，MSC 也能正常造骨，骨丢失自然减轻。
第二组是 “干细胞移植实验”：研究团队从 miR-337 敲除老鼠体内提取 MSC，通过尾静脉注射到正常 HU 老鼠体内。28 天后，接受移植的老鼠骨丢失程度比未移植组轻 40%，甚至比注射正常 MSC 的老鼠效果更好 ，不仅移植的 MSC 在骨髓中存活并增殖，还 “唤醒” 了老鼠自身的 LepR+MSC，让它们重新开始造骨。这说明，移植敲除 miR-337 的 MSC，既能提供 “新种子”，又能改善骨髓微环境，是双管齐下的有效策略。
更重要的是，研究还发现，miR-337 敲除对 “卵巢切除导致的骨丢失”（模拟女性更年期雌激素缺乏）无效，这意味着它针对的是 “机械刺激缺失” 导致的骨丢失，机制具有特异性，不会干扰其他类型的骨代谢，安全性更高。
这项研究的突破，不仅填补了废用性骨丢失机制的空白，更为治疗提供了明确的 “精准靶点”，其应用前景广阔。
对长期卧床患者而言，未来可能通过注射 “miR-337 抑制剂”（如反义寡核苷酸、小干扰 RNA），直接降低体内 miR-337 水平，让 MSC 重新活跃，无需依赖运动就能预防骨丢失；对宇航员来说，这种抑制剂或基因编辑 MSC 移植，能在失重环境下保护骨健康，为长期太空探索（如火星任务）提供保障。
目前，研究还处于动物实验阶段，下一步需要在人体细胞中验证 miR-337 的作用，再开展临床试验，评估抑制剂的安全性和有效性。同时，科学家还需解决长期使用的潜在风险，比如 PI3K-Akt-mTOR 通路过度激活是否会增加细胞异常增殖的风险，如何精准调控 miR-337 的抑制程度等。
但无论如何，中国科学家这项发表在《Cell Discovery》的研究，已经为解决 “废用性骨丢失” 这一难题点亮了新方向。它让我们意识到，骨健康的核心不仅是 “补钙”，更是让 “造骨种子” 保持活力，而 miR-337，正是打开这扇门的关键钥匙。
注:本篇文章素材来源自网络，仅供参考学习。
