文献解读 | NK细胞联合疗法可实现病灶缩小，疾病控制率超七成

2025年11月21日，北京医院肿瘤科国家老年医学中心马洁、赵云博、肖飞团队在国际顶级期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了最新的研究成果。

该研究不仅验证了NK细胞联合疗法的安全性和初步疗效，还首次绘制了NK细胞治疗过程中免疫系统的动态变化图谱，揭示了免疫系统的动态响应机制。

人类最致命的恶性肿瘤之一，五年生存率不足10%。由于胰腺癌在早期通常无症状，超过90%的患者在晚期才被诊断出来。目前，晚期胰腺癌（APC）的治疗选择极为有限，系统化疗仍是标准疗法。吉西他滨加tegafur/吉美拉西尔/奥特拉西尔钾（S-1）被推荐为一线化疗药物，其遗传学特征增强了S-1的治疗效果。然而，这种APC联合化疗仅显示出中等疗效，引发了对其潜在毒性和耐药性风险的担忧，共同导致预后较差。因此，迫切需要针对胰腺癌的新治疗策略。

癌症免疫治疗的最新进展彻底改变了癌症治疗的格局，其中自然杀伤细胞（NK）疗法已成为有前景的选择。与基于T淋巴细胞的疗法不同，NK细胞无需事先致敏即可对肿瘤细胞表现出强烈的细胞毒性活性，其“现成”可行性进一步提升了其临床适用性。然而，NK细胞在胰腺癌中的临床研究仍处于起步阶段，其作用机制尚不明确。

本研究启动了一项首个人体单臂、非随机1b/2期临床试验（ChiCTR1900021764），针对接受吉西他滨加S-1（GS）化疗的晚期胰腺癌患者，以评估异体NK细胞疗法的安全性和可行性。

招募了计划接受GS作为一线系统治疗的成人APC患者。患者被安排接受激活的异体NK细胞，采用剂量递增设计（见图1a）。每个治疗周期包括第1至14天进行标准GS化疗，随后在第14至21天之间进行一次异体NK细胞输注。患者计划接受6至8个周期的GS化疗，随后进行S-1维持治疗，前四个周期内给药NK细胞。

表达强烈希望继续NK细胞治疗超过四个周期的患者有资格接受同情治疗的患者，其治疗周期的频率由研究者根据个体耐受性和反应决定（见图1b）。

图1 研究程序结构和综合报告试验标准（CONSORT）示意图

从2019年3月8日至2022年9月16日，共有25名患者签署了知情同意书，并接受了随访，直至2023年7月30日。在这25名患者中，24人接受了NK细胞输注治疗（1人因严重化疗毒性退出），19人接受了反应分析和生存评估。

24名患者接受了至少一周期的NK细胞疗法，其中9人输注外周血（PB）来源的NK细胞，15人输注脐带血（CB）来源的NK细胞。所有异体NK细胞产物均符合预定释放标准，NK细胞剂量水平（DLs）分别为1×10^9、2×10^9、4×10^9和8×10^9，分别给予3、5、6和5名患者。这些DL队列在人口统计特征方面无显著差异。主要终点为NK细胞联合疗法的安全性和耐受性，次要终点是反应率和存活率，探索终点是评估该治疗策略下APC中的动态外周免疫图谱。

安全性

研究结果显示，NK细胞输注耐受性良好。在NK细胞输注过程中，未观察到预定义的剂量限制毒性（DLT），且治疗相关不良事件（TRAE）等级为3级及以上。

仅有一名患者（P22），其发热最高体温达到39.5°C，伴有中度全身震颤，每次输注后2小时内出现2级发热和寒战。患者在接受退烧和抗过敏治疗后3小时恢复。所有患者均未因联合治疗出现严重不良事件。

有效性

在四个剂量递增队列中，6名患者（31.6%）实现部分缓解（PR），8名患者（42.1%）实现疾病稳定。18名受试者基线后有可测量的目标病变，其中13例（72.2%）发生肿瘤病灶缩小。客观反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为31.6%和73.7%。

中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别达到6.6个月和10.8个月。对于预后更差的转移性胰腺癌（MPC）患者，ORR和DCR分别达到25.0%和68.8%。长期疗效方面，MPC患者的mPFS为6.5个月，mOS为10.2个月。

此外，两名原本无法手术的PR患者（P22和P24）在联合治疗后，反应满意，获得手术切除机会，其无复发生存期分别为1.5个月和4.1个月。

图2 NK细胞联合治疗后的反应持续时间、客观反应及患者存活率。

随后，研究团队通过单细胞RNA测序分析19份配对血液样本，绘制了动态外周免疫图谱。治疗前后免疫细胞的动态图谱，揭示了响应治疗的免疫机制。

治疗后患者体内免疫细胞分化、干扰素响应及T细胞受体信号通路显著激活。APC患者在接受NK细胞疗法后，整体外周免疫反应明显增强。特别是在应答者中，NK细胞和T细胞亚群比例显著上升，提示联合疗法可能重塑了患者的免疫微环境。

总体而言，这项1b/2期临床试验将异体NK细胞疗法与GS联合应用于APC患者，证实了其安全性和初步疗效，为开展更多大规模、前瞻性的随机对照试验奠定了基础。异体NK细胞与其他现有治疗方案联合使用，有望拓宽全球治疗适用范围，为更多晚期胰腺癌患者提供一种新的治疗选择。