细胞因子如何在炎症和疾病中扮演“信使”角色，你都清楚了吗？

细胞因子主要是由免疫细胞（如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）和某些非免疫细胞（内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等）经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质（如图1）。

细胞因子一般通过结合相应受体来实现调节细胞生长分化、调节固有免疫和适应性免疫、修复组织损伤等多种功能。它们在感染、肿瘤、造血功能障碍、自身免疫性疾病等的诊断和治疗领域具有极其重要的作用。

图1 不同细胞分泌的细胞因子示意图[1]

目前发现的细胞因子已有百余种，按功能分类主要包括：白细胞介素（Interleukin, IL）、干扰素（Interferon, IFN）、肿瘤坏死因子（Tumor mecrosis factor, TNF）、表皮生长因子、转化生长因子、集落刺激因子（CSF）、趋化因子。其中研究最为广泛的为前三种。

表2 细胞因子的功能分类

1. 白细胞介素 (Interleukin, IL)  

简称白介素，是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子，因最初被发现在白细胞中表达而得名，沿用至今。白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。白介素可划分为IL-1细胞因子家族、共γ链细胞因子家族、IL-10细胞因子家族、IL-12细胞因子家族等。目前至少发现了40种IL，分别命名为IL-1~IL-40，其功能多样、复杂重叠。

2. 干扰素 (Interferon, IFN)

1957年，干扰素(Interferon，IFN)作为一种可抑制流感病毒复制的物质首次被发现，其介导的反应是机体抗病毒感染的第一道天然免疫防线。IFN的本质是具有多功能的蛋白质或糖蛋白，是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子，具有重要的免疫调节、抗病毒、抗血管生成、抗增殖和抗肿瘤活性的作用。

表3 干扰素的分类

3. 肿瘤坏死因子（Tumor mecrosis factor, TNF) 

1975年E.A.Carswell等人发现接种卡介苗的小鼠注射细菌脂多糖后，血清中出现一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的物质，将其命名为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF)。八十年代人们发现其在消耗性疾病中起了重要作用，又称恶液质素。

TNF主要由活化的巨噬细胞、NK细胞及T淋巴细胞产生。1985年Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α，把T淋巴细胞产生的淋巴毒素（lymphotoxin，LT)命名为TNF-β。

在机体感染病毒（如流感病毒、登革热病毒和埃博拉病毒）时，外周血中TNF-α的高表达通过激活T细胞促进IL-1、IL-6、IL-8和IL-12等细胞因子的产生及分泌，从而导致机体发热、巨噬细胞募集等一系列炎性反应。

细胞因子具有调节固有免疫、适应性免疫、血细胞生成、细胞生长分化以及损伤组织修复等多种生物学功能。众多细胞因子在机体内相互促进或相互制约，形成极其复杂的细胞因子免疫调节网络。作为一把“双刃剑”，细胞因子和其他免疫分子一样，既可发挥免疫调节作用，在一定条件下也可参与多种疾病的发生，甚至引发细胞因子风暴及细胞因子风暴综合征，导致多器官损伤、功能衰竭而死亡。近年来，细胞因子的检测，逐渐为疾病的预防、诊断和治疗提供了重要的依据，如下表列举了与部分典型疾病相关的细胞因子：

表4 不同疾病相关的细胞因子[8]

1. 细胞因子与炎症和感染

促炎细胞因子有助于自身免疫性炎症的发生和传播，而抗炎细胞因子则有助于炎症的消退和自身免疫性疾病急性期的恢复。在正常人体内，各种促炎、抑炎因子保持着较稳定的平衡状态。当疾病发生时，平衡状态被打破，使各种细胞因子的水平发生变化。因此，通过观察各种细胞因子水平的变化，就可以掌握患者当前的疾病状态，进而采取有效的诊疗措施。

（1）细胞因子与细胞因子风暴

细胞因子风暴(cytokine storm)是指机体受到微生物或药物等刺激后多种细胞因子如TNF-α、IL-1、Il-2、IL-6、IL-10、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等急剧升高而致免疫系统失调的现象，在临床上被称作“细胞因子风暴综合征(CSS)”。CSS是一种严重的危及生命的综合症状，标志着一种不受控制和功能失调的免疫反应，涉及淋巴细胞和巨噬细胞的持续激活和扩增、细胞因子的大量分泌，可能导致全身性炎症反应、多器官衰竭、高铁血红蛋白血症、急性呼吸窘迫综合征等疾病。

监测细胞因子可预警细胞因子风暴风险，及时治疗，从而提高患者治疗有效率。

2020年1月25日，国际顶尖医学期刊《柳叶刀》在线发表了有关新型冠状病毒的两篇论文，研究结果显示：在首批确诊的SARS-CoV-2重症感染者里面，免疫系统均出现致命的“细胞因子风暴“现象。患者体内一系列细胞因子升高，ICU患者的IL-2，IL-6，IL-10和TNF-α的血浆浓度高于非ICU患者，这表明细胞因子风暴与疾病严重程度有关。如图3显示新冠感染患者细胞因子风暴的激发过程。

图5  SARS-CoV-2免疫应答过程[7]

（2）分清机体炎症/免疫状态 (SIRS /CARS /MARS)，精准治疗

（3）辅助早期感染诊断

感染生化标志物能够快速判断感染的存在，以及推断可能感染病原体的类型。目前常用的感染生化标志物包括血清C反应蛋白(CRP)、血清降钙素原(PCT)、IL-6和血清淀粉样蛋白(SAA)以及肝素结合蛋白(HBP)。

IL-6是固有免疫系统对损伤和感染最初反应所表达的重要细胞因子，可促进肝脏产生急性阶段反应物(如CRP)，同时也可刺激和改变骨髓细胞，产生更多的多形核白细胞。

如图4所示，在炎症反应中，IL-6的升高早于其他细胞因子，也早于CRP和PCT，而且持续时间长，因此可用来辅助急性感染的早期诊断。

图6 细胞因子与常规感染标志物在感染性疾病中的动力学变化[15]

（4）鉴别细菌感染或病毒感染 

     a. 鉴别细菌和病毒感染

细菌感染一般IL-6会大幅升高，伴随IL-10及其它促炎因子也会升高。而IFN-γ升高与病毒感染具有高度的特异性，当IFN-γ显著升高、伴随IL-6、IL-1β、IL-8、IL-10和TNF-α等因子升高，多提示为病毒感染。另外，除了病毒感染，结核感染也会引起IFN-γ特异性升高。

    b. 鉴别革兰氏阴性菌和阳性菌

革兰氏阳性G⁺菌和革兰氏阴性G^-菌是利用革兰氏染色法来鉴别的两大类细菌。常见的革兰氏阳性菌有：葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等；常见的革兰氏阴性菌有痢疾杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌、及霍乱弧菌等。

和血常规、CRP等指标相比，IL-6鉴别革兰氏阴性菌和阳性菌的能力最强。若血流感染患者血液中CRP、PCT和IL-6均明显升高，则革兰氏阴性菌感染的可能性大；若CRP和PCT升高，而IL-6升高不明显，则革兰氏阳性菌感染可能性大。

2. 细胞因子与自身免疫病

自身免疫中的细胞因子-好人和坏人会改变立场

自身免疫性疾病是由于自身抗原免疫耐受紊乱、机体对自身抗原发生免疫反应导致机体损害的一类疾病，它本质上是一种免疫失衡和混乱。如图5所示：

传统的细胞因子观点（图7a）：IL-2、TNF和IFN-γ促进炎症和免疫反应的细胞因子穿红色衬衫。善良的人IL-10、TGF-β和IL-4抑制细胞介导的免疫反应，身着蓝色衬衫。通常，这些细胞因子之间处于平衡状态（左），但是在自身免疫性疾病中（右），坏家伙压倒了好家伙。

更为现实的观点（图7b）：这些细胞因子并非特别忠于其团队。它们会改变立场，这意味着它们没有简单的促炎或消炎作用；既穿红色又穿蓝色衬衫的细胞因子（例如IL-2和IFN-α/β）表明了这一点。该图旨在强调许多细胞因子具有复杂的作用。同一细胞因子在某些情况下可以促进免疫和炎症反应，而在其他情况下则可以抑制反应。

图7 自身免疫中的细胞因子[29]

细胞因子作为自身免疫性疾病的关键因素，在自身免疫中参与自身反应性淋巴细胞的招募、生存、扩增、效应器功能。其中CD4⁺T细胞是由胸腺产生的淋巴细胞亚群，在免疫应答过程中扮演重要角色。CD4⁺T细胞分化产生辅助T细胞1(Th1)、Th2、Th17和调节性T细胞(Treg)等多种亚群。

如图6所示，它显示了不同T细胞亚群及其产生的细胞因子参与自身免疫性疾病的发病过程。Th1、Th17、Th22和Th9亚群通常驱动致病效应器反应，而Th2、Treg、Tr1和Th3亚群介导调节反应。TfH是最近发现的一种T细胞亚群，作用于淋巴组织中，活化B细胞。T细胞亚群的活性平衡对有效的免疫反应至关重要，而这种免疫反应与刺激信号密切相关。细胞因子反应的过度、减少或异常是导致自身免疫性炎症的重要原因。

图8 不同T细胞亚群及其产生的细胞因子在自身免疫性疾病发病机制中的作用[21]

在许多自身免疫性疾病中，通过监测细胞因子变化，可评估自免炎症疾病的进展、治疗效果和转归。如TNF-α和IL-6是参与类风湿性关节炎发病的核心细胞因子，但最近的研究表明，其他细胞因子如IL-7、IL-17、IL-21、IL-23、GM-CSF、IL-1β、IL-18、IL-33和IL-2也起致病作用。

另外，在多发性硬化症（MS）活动期，IL-1、IL-2和IFN-γ的表达或分泌明显增加。而在恢复期，IL-4、IL-10和TGF-β表达或分泌增加。系统性红斑狼疮（SLE）的发生发展与TNF-α、IL-6、IL-8和IFN-γ等促炎细胞因子在全身或局部的过度表达密切相关。因此，通过检测细胞因子的表达变化可判断疾病的发展情况。

3. 细胞因子与肿瘤

(1) 细胞因子与肿瘤微环境

早在19世纪中叶，德国病理学家Rudolf Virchow发现肿瘤组织中有大量炎症细胞的浸润，提出肿瘤起源于慢性炎症的猜想。如今，炎症已被证明与大多数类型癌症的发展阶段和恶性进展密切相关，也与抗癌治疗的效果密切相关。慢性炎症促进肿瘤进展和治疗抵抗，而急性炎症反应的诱导常刺激树突状细胞(dendritic cells, DCs)成熟和抗原呈递，导致抗肿瘤免疫应答。

图9 炎症和癌症发展之间的关系[26]

图9的左图表明，在TLR激动剂摄取或激活肿瘤抗原后，成熟DCs可通过多种机制诱导炎症反应，如交叉呈递肿瘤抗原和启动肿瘤特异性CD8⁺T细胞，从而调节抗肿瘤免疫反应，使免疫细胞向肿瘤抑制方向分化（例如，TAM的M1极化），招募能够维持T细胞反应的NK细胞。然而，如果急性炎症反应不能及时缓解，它随后会转化为慢性炎症（图9右图）。在这种微环境中，癌细胞不仅可以劫持DCs以阻止TAA的出现，还可以通过分泌各种细胞因子、趋化因子和炎症介质来招募大量免疫抑制细胞（例如MDSC、Treg细胞、Breg细胞、M2 TAM、N2 TAN和Th2细胞）。反过来，这些免疫抑制细胞提供丰富的促血管生成和促肿瘤微环境，并阻止先天免疫和T细胞抗肿瘤免疫。

(2) 细胞因子在肿瘤转移和侵袭中的作用

超过90%的癌症相关死亡是由癌症转移引起的，炎症已被强调为转移过程的一个重要原因。激活上皮间质转化(EMT)（点击回顾EMT）是癌细胞转移的关键过程，在此过程中，上皮细胞获得间充质细胞的特征，细胞运动性和迁移能力增强。TGF-β是强烈促进EMT的最重要的因子，通过SMAD信号通路诱导不同上皮细胞发生EMT。在经典和非经典Wnt信号的协同作用下，TGF-β以自分泌的方式维持间充质状态。细胞因子IL-1β、TNF和IL-6可进一步促进EMT转化。IL-6通过JAK/STAT通路促进头颈部肿瘤的EMT。TNF和IL-6都激活NF-kB，通过上调参与EMT的转录因子直接促进EMT。最近的研究表明，IL-1β通过表观遗传修饰促进非小细胞肺癌的EMT。

1971年，Folkman教授提出了“肿瘤生长和转移依赖于新生血管生成”的理论，揭示血管生成在肿瘤发生和发展中的重要作用。血管生成的机制/诱因复杂，参与并促进血管生成的细胞因子也众多，包括VEGF和FGF、IL-8和TGF-β。其中，IL-6通过STAT-3信号通路诱导肿瘤微环境中细胞分泌血管生成因子。此外，TNF可以促进血管生成所需的髓样细胞向内皮细胞分化。

(3) 细胞因子与特异性的肿瘤标志物联合诊断

一些研究制定了将细胞因子与特异性的肿瘤标志物相结合的策略，以提供更准确的癌症检测，特别是在早期阶段。由于胃癌早期的检出率很低，科学家建立了CEA、CA724与三种细胞因子(IL-6、IL-8、TNF-α)的诊断模型，它可能作为一种早期胃癌的筛选方法。在胰腺导管腺癌(PDAC)中，胰腺癌特异性蛋白CA 19-9单独诊断PDAC和良性对照的准确性中等，而联合细胞因子CXCL-10诊断价值更高。此外，研究表明，IL-6与常规CA-125肿瘤标志物联合应用对高级别卵巢癌的诊断更为准确。

(4) 细胞因子与肿瘤免疫治疗

细胞因子作为抗癌候选药物或靶点，在癌症精确治疗方面具有良好的临床前景。相关研究论文回顾了截至2021年1月在美国临床试验资料库（ClinicalTrials.gov）注册的2630项癌症临床试验，总结了27种细胞因子的重要病例。其中，对G-CSF、GM-CSF、VEGF、IL-2和IFN-γ的研究最多。VEGF是大多数癌症治疗中研究最多的靶点，因为VEGF在诱导血管生成、细胞增殖和促进血管通透性方面的作用对肿瘤的生长、迁移和浸润极为重要。CSF可促进巨噬细胞、粒细胞和单核吞噬细胞等多种免疫细胞的增殖和分化，因此作为药物广泛用于化疗后刺激白细胞的产生。同样，IL-2也被用于刺激T细胞产生以增强抗肿瘤免疫。IFN-γ可直接抑制肿瘤细胞增殖，并通过促进MHC表达、抗原提呈以及肿瘤浸润的Th1细胞、CTL和巨噬细胞的功能增强抗肿瘤免疫。细胞因子的临床试验几乎涵盖了所有类型的癌症。

图10 细胞因子的临床研究现状[28]

截至2021年1月在美国临床试验资料库（ClinicalTrials.gov）注册使用基于细胞因子的药物治疗所有癌症类型（A）或每种癌症类型 (B) 的临床试验数量

4、细胞因子的其他临床应用

在其他严重的特殊刺激中，细胞因子同样发挥着重要作用。比如烧伤，是会伴随着儿茶酚胺、生长激素和细胞因子释放的高代谢反应疾病。烧伤后机体出现天然免疫应答，包括中性粒细胞渗出到创面组织增多，单核细胞和巨噬细胞产生大量促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8出现明显变化。

总而言之，细胞因子作为灵敏的炎症指标，其表达/调控失衡与许多疾病的发生、发展相关，在科学研究和临床各科室中均有广泛的应用价值，是精准医疗、个性化治疗、合理用药的理想监测指标。

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