刚刚到来的2019，对你来说意味着什么？
继续一份未完的2018年梦想清单，自己独立运营实验室，申请一个国自然项目，开始研究信号通路，开始一个新的实验，又或只是岁数加一？
很多时候，我们都在等一个重新开始的时刻，比如照进房间的第一束阳光，凌晨生日的祝福，被打击后的重振旗鼓……
而每到岁末年初，我们少不了盘点过去，布局新的一年。
2018，信号通路如此燃爆
刚刚过去的2018，国内生物医药行业的热门事件如走马灯似的穿梭于朋友圈。不管是长生生物的百白破疫苗，还是华大基因的各种争论，抑或是贺建奎的基因编辑婴儿，舆论热浪虽然持久，也不过半月。
纵观2018科研圈，如果一定要选出一个热门主题词，那“信号通路”必须算一个。它一直矗立于国际研究前沿，国内科学家的大作也常常出现在CNS，可谓影响深远，彰显了其蓬勃的生命力。据不完全统计，2018年中国科研机构CNS发文数量达102篇，其中结构生物学相关论文30篇，信号通路相关论文有22篇，植物学相关论文13篇。2018，中国学者在GPCR、mTOR、细胞程序性死亡、AMPK、谷氨酰胺代谢、Wnt、表观调控、组蛋白修饰、天然免疫、PD-1/PD-L1、神经退行等信号通路都有突破，为阐述疾病机制和寻找潜在药物靶点奠定了基础。
2018年中国学者信号通路相关CNS论文
1. Structure of the glucagon receptor in complex with a glucagon analogue.
Nature volume553, pages 106–110 (04 January 2018).
1月4日，来自上海药物研究所的吴蓓丽、赵强团队通过研究确定了GCGR连同胰高血糖素类似物及部分激动剂NNC1702的晶体结构，该晶体结构首次展示了B类G蛋白偶联受体在高分辨率下结合其肽类配体的分子细节，同时研究者还意外地发现了控制受体激活的结构复杂特性，从而也扩展了对B类G蛋白偶联受体信号转导过程的理解。
2. α-Klotho is a non-enzymatic molecular scaffold for FGF23 hormone signaling.
Nature volume 553, pages 461–466 (25 January 2018)
1月25日，来自中国温州医科大学李校堃团队、美国纽约大学医学院和德克萨斯大学西南医学中心的研究人员解析出一种被称作α-Klotho的蛋白的分子结构，以及它如何协助传递一种延缓衰老的激素信号。
3. Tet2 promotes pathogen infection-induced myelopoiesis through mRNA oxidation.
Nature volume 553, pages 461–466 (25 January 2018)
2月1日，曹雪涛团队发现，DNA修饰酶Tet2分子可以通过调控RNA修饰的新方式，促进机体增加天然免疫细胞的数量和功能，以应对病原体感染及其炎症反应。该发现不仅从免疫学角度为机体抵抗病原体感染的天然免疫机制提出了新观点，也在表观机制层面揭示了Tet2参与基因表达转录后调控的新模式，为有效防治感染性疾病和控制炎症性疾病提供了新思路和潜在药物研发靶标。
4. 5-HT2C Receptor Structures Reveal the Structural Basis of GPCR Polypharmacology.
Cell Volume 172，Issue 4，8 February 2018, Pages719-730.e14
2月8日，上海科技大学iHuman研究所的刘志杰研究团队联合美国美国北卡莱罗纳大学教堂山分校的研究人员，解析了与肥胖、精神类疾病密切相关靶点——五羟色胺2C受体 (human serotonin 2C receptor， 5-HT2C) 的三维精细结构，并以此为线索，揭示了人体细胞信号转导中的“重要成员”——G蛋白偶联受体（GPCR）家族多重药理学的分子机制。
5. Self-Recognition of an Inducible Host lncRNA by RIG-I Feedback Restricts Innate Immune Response.
Cell Volume 173, Issue 4, 3 May 2018, Pages906-919.e13
4月26日，曹雪涛研究组在Cell发表研究论文，发现了一种起源于宿主自身的，IFN诱导的新型长非编码RNA——lnc-Lsm3b，lnc-Lsm3b可与病毒RNA竞争性结合RIG-I单体，在免疫应答晚期发挥负反馈调节作用，抑制RIG-I的活性以限制该RNA诱导的先天性免疫反应并维持免疫稳态，在炎症性疾病管理中具有潜在用途。
6. The histone demethylase KDM6B regulates temperature-dependent sex determination in a turtle species.
Science 11 May 2018:Vol.360, Issue6389,pp.645-648
5月11日，浙江万里学院葛楚天、钱国英团队发表研究论文，揭示了组蛋白去甲基化酶KDM6B调控红耳龟温度依赖型性别决定的分子机理，解开了温度依赖型性别决定研究长达半个世纪的谜团。
7. KLHL22 activates amino-acid-dependent mTORC1 signalling to promote tumorigenesis and ageing.
Nature volume 557, pages585–589 (2018)
2018年5月16日，北京大学分子医学研究所、北大-清华生命科学联合中心刘颖课题组在《Nature》发表研究论文，发现KLHL22 E3泛素连接酶对氨基酸依赖的mTORC1调控具有重要作用。同时证明KLHL22能够影响乳腺癌发生和机体衰老进程。该研究具有潜在的临床应用价值，KLHL22可能成为乳腺癌治疗和干预机体衰老的新靶点。
8. Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer.
Nature volume 559, pages637–641 (2018)
7月18日，复旦大学石雨江研究团队在Nature杂志发表论文，揭示了由能量感受器AMPK介导的TET2磷酸化通路在连接糖尿病与癌症过程中的作用及其相关分子机制，并阐述了 “神药”二甲双胍抑制肿瘤的机理。
9. The Mitochondrial Unfolded Protein Response Is Mediated Cell-Non-autonomously by Retromer-Dependent Wnt Signaling.
Cell Volume 174，Issue4， 9 August 2018, Pages 870-883.e17
8月9日，中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨研究组与美国加州大学伯克利分校Andrew Dillin教授合作在Cell发表论文。该研究发现，发育调控的重要因子Wnt参与介导神经细胞到肠道细胞之间线粒体的应激反应；文章揭示，这一跨细胞、跨组织调控的线粒体应激反应是依赖Retromer复合体、Wnt经典的信号通路以及神经递质五羟色胺来实现的。
10．Alpha-kinase 1 is a cytosolic innate immune receptor for bacterial ADP-heptose.
Nature volume 561, pages122–126 (2018)
8月15日，北京生命科学研究所邵峰课题组首次系统证明了存在于所有革兰阴性菌和部分革兰阳性菌中的代谢产物ADP-Hep能够透过哺乳动物的细胞膜，作为真正的PAMP，被作为PRR的广泛表达的ALPK1激酶识别，诱导细胞因子产生，从而描绘出一条完整的信号转导通路，具有原创性和实际应用价值。
11. TBK1 Suppresses RIPK1-Driven Apoptosis and Inflammation during Development and in Aging.
Cell Volume 174，Issue 6， 6 September 2018, Pages 1477-1491.e19
9 月6日，哈佛大学／中科院上海生物与化学交叉研究中心袁钧瑛课题组发表Cell文章，发现ALS风险基因TBK1能够直接结合到细胞死亡复合物中磷酸化修饰的RIPK1，进而抑制RIPK1的激活以及伴随的细胞程序性死亡。阐明了致病突变基因TBK1、衰老调控基因TAK1以及调控细胞死亡的基因RIPK1在神经退行性疾病产生过程中的协同作用的调控机制，对深入理解衰老与神经退行性疾病的发生具有重大的启示。
12. Role of glutamine synthetase in angiogenesis beyond glutamine synthesis.
Nature volume 561, pages 63–69 (2018)
8月29日，中山大学李旭日研究团队等发表Nature文章，揭示了谷氨酰胺合成酶在新生血管生成中的关键作用、机制以及潜在临床应用。
13. Targeting Epigenetic Crosstalk as a Therapeutic Strategy for EZH2-Aberrant Solid Tumors.
Cell volume 175,Issue 1, 20 September 2018, Pages 186-199.e19
9月20日，中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组发表Cell文章，针对目前肿瘤表观遗传抗肿瘤药物的临床用药困境，揭示了决定组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂实体瘤疗效响应的核心机制，提出了新的肿瘤分群策略和联合用药方案，为广大EZH2高表达肿瘤的个性化治疗指明了方向。
14. Immune Checkpoint Inhibition Overcomes ADCP-Induced Immunosuppression by Macrophages.
Cell Volume 175, Issue 2, 4 October 2018, Pages442-457.e23
10月4日，中山大学宋尔卫和刘强合作团队发表Cell文章，报道了抗体依赖性细胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis ，ADCP）
可以诱导巨噬细胞产生免疫抑制，机制为AIM2通过ADCP之后的FcγR信号传导引入吞噬体，并通过破坏的吞噬体膜检测吞噬的肿瘤DNA而被激活，随后上调PD-L1和IDO并引起免疫抑制，并表明治疗性抗体加免疫检查点阻断可能在癌症治疗中发挥协同作用。
15. LILRB4 signalling in leukaemia cells mediates T cell suppression and tumour infiltration.
Nature Volume 562, pages 605–609 (2018)
10月17日，上海交通大学医学院郑俊克课题组、美国德克萨斯大学西南医学中心张成城课题组、德克萨斯大学健康科学中心安志强与张凝艳课题组等合作发表Nature论文，发现一种免疫抑制受体，LILRB4 (leukocyte immunoglobulin-like receptor B4)信号通过抑制T细胞抗肿瘤活性和促进肿瘤侵袭来促进AML发生。在小鼠模型中，利用LILRB4的阻断抗体可以阻碍AML的发展。因此LILRB4是针对AML很好的潜在治疗靶点。
16. Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis.
Nature volume 562, pages 605–609 (2018)
10月24日，同济大学医学院、同济大学附属肺科医院戈宝学教授，同济大学生命科学与技术学院、同济大学附属第一妇婴保健院毛志勇教授合作研究团队发表文章，首次系统阐释了cGAS完全独立于DNA识别功能的细胞核内的全新功能，细胞核中的cGAS抑制同源重组介导的修复并促进肿瘤生长，因此cGAS代表癌症预防和治疗的一种潜在的靶标。
17. m6A facilitates hippocampus-dependent learning and memory through YTHDF1.
Nature volume 563, pages249–253 (2018)
10月31日，美国芝加哥大学何川团队，上海科技大学周涛团队与宾夕法尼亚大学宋红军团队联合在Nature期刊发表论文，首次指出m6A 修饰通过其识别蛋白YTHDF1来调控小鼠学习及记忆的机制。
18. The Mevalonate Pathway Is a Druggable Target for Vaccine Adjuvant Discovery.
Cell Volume175,Issue 4, 1 November 2018, Pages 1059-1073.e21
11月1日，清华大学药学院张永辉课题组发表Cell研究论文，首次发现甲羟戊酸通路可作为新型疫苗佐剂的理性设计药物靶点，并阐述了具体的分子作用机制。
19. Phosphorylation-Mediated IFN-γR2 Membrane Translocation Is Required to Activate Macrophage Innate Response.
Cell Volume 175, Issue 5, 15November 2018, Pages 1336-1351.e17
11月15日，中国医学科学院/北京协和医学院的曹雪涛研究团队发表Cell文章，发现天然免疫细胞迁移对干扰素受体在细胞膜表面组装与表达至关重要，进而使免疫细胞有效感知干扰素作用、激活天然免疫功能以清除胞内细菌感染。
20. Maternal Huluwa dictates the embryonic body axis through ß-catenin in vertebrates.
Science 23 Nov 2018: Vol. 362, Issue 6417, eaat1045
11月23日，清华大学孟安明实验室与陶庆华老师实验室团队发表文章，鉴定了脊椎动物胚胎体轴形成中的关键调控因子葫芦娃huluwa(hwa)，揭示一个新的不依赖于Wnt受体配体但仍作用于beta-catenin的调控机制。
21. Stella safeguards the oocyte methylome by preventing de novo methylation mediated by DNMT1.
Nature volume 564, pages 136–140 (2018)
11月28日，中国科学院生物物理研究所朱冰研究员课题组在Nature上发表研究论文，报道了Stella通过抑制DNMT1介导的起始性DNA甲基化，揭示卵子发生过程中DNA甲基化模式建立的机制。特别值得一提的是，该研究首次在体内证实了DNMT1可以作为起始性DNA甲基化转移酶，打破了教科书里关于DNMT1只是维持性DNA甲基化转移酶的论断。
22. FBXO38 mediates PD-1 ubiquitination and regulates anti-tumour immunity of T cells.
Nature Volume 564, pages 130–135 (2018)
11月28日，中科院生物化学与细胞生物学研究所的许琛琦课题组揭示了PD-1经泛素化降解的通路，确定了一个关键酶FBXO38，并描述了其在调节T细胞抗癌功能中的作用。
2019，我们从哪里出发？
虽说大牛们的科学发现璀璨夺目，但是这些创新性的发现并不是一朝一夕之功。对于刚刚开始涉足信号通路的菜鸟们，提起信号通路，也许不是熠熠生辉的CNS，而是呆滞的眼神，缠绕的神经细胞和令人眩晕的文献。这时，也许一张最新的信号通路海报，一个详尽的信号通路视频，一篇信号通路研究进展的微信，一本信号通路实验记录本，才是令人神采奕奕的杨枝甘露！
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(1). 自噬相关信号通路关键蛋白和研究策略
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(3). 神经信号通路和精准化药物研发
(4). 凋亡相关信号通路研究进展和关键蛋白研究策略
(5). Akt/MAPK相关信号通路研究进展和关键蛋白研究策略
(6). Hippo信号通路研究进展和关键蛋白研究策略
(7). PD-L1,Tumor Immunology Checkpoint and Beyond
(8). 细胞程序性死亡相关信号通路关键蛋白和研究策略
(9). 细胞焦亡信号通路关键蛋白和研究动态
(10). 具有巨大潜力的天然免疫和肿瘤免疫干预靶标——cGAS-STING信号通路
(11). 细胞代谢相关信号通路概览，重要靶点和研究案例分享
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继续潜入信号通路的汪洋大海：信号通路前沿进展微信，稳打稳扎
(1). 我刚入门信号通路，如何通过免费网站自学？
(2). 经典信号通路Akt和MAPK的热门靶点及高引用抗体
(3). 经典信号通路Apoptosis和Autophagy的热门靶点及高引用抗体
(6). 今日，不得不读的几条通路——NF-κB、Jak/Stat、TLR等
(8). NF-κB信号通路热点问题大揭秘（1）：NF-κB信号通路的泛素化修饰研究
(9). NF-κB信号通路热点问题大揭秘（2）：NF-κB信号通路单蛋白泛素化修饰检测方法
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