药物警戒制度下制药集团公司建立药物警戒体系的思考

随着我国药品不良反应监测理论和实践的发展，药品不良反应监测工作逐步向药物警戒方向转变。2019年颁布的《中华人民共和国药品管理法》首次从国家立法角度提出建立药物警戒制度[1]。药品上市许可持有人（简称“持有人”）作为药品安全的第一责任人，开展药物警戒工作已成必然趋势，而药物警戒体系的建立是药物警戒工作开展的核心之一[2]。

《药物警戒质量管理规范》（GVP）于2021年5月13日正式出台，为持有人建立并持续完善药物警戒体系、规范开展药物警戒活动提供了全方位的指导[3]。

集团公司是由母公司（或总部）、子公司、参股公司及其他成员共同组成的企业法人联合体。同一集团下的公司往往联系密切，在多领域有合作和协同的机制。集团公司在组织模式与结构上的特征，决定了其药物警戒体系建设有自己的特殊性。我国制药行业中集团公司占比较高[4]，GVP实施以后，集团化必将成为药物警戒体系构成的一种重要形式。

即将实施的GVP明确了持有人制度下，持有人在药物警戒体系建设、不良反应监测与报告、风险识别与评估、上市后安全性研究、药品安全风险控制等方面应承担的具体职责要求，这些要求同样适用于集团公司中所有取得药品注册证书的子公司（包括药品研制机构性质的子公司）及母公司（或总部）。

GVP第十六条规定：集团内各持有人之间以及总部和各持有人之间可签订药物警戒委托协议，也可书面约定相应职责与工作机制，相应法律责任由持有人承担。这意味着，集团公司可以构建集团化药物警戒体系，对药物警戒工作进行统一管理，而管理的模式按照药物警戒委托工作管理模式进行，各持有人分别承担法律责任[3]。

国家药品不良反应监测中心2019年开展的全国16省市药品生产企业直接报告不良反应能力调查研究中，对集团公司药品不良反应监测体系进行了阐述[4]。集团公司药物警戒监测体系主要分为2种模式：①母子公司之间监测工作关系较为紧密。分布在各地的子公司负责收集药品不良反应并向所在地药品不良反应监测机构报告，但报告表收集后必须通过公司总部统一管理、评价后再分发给各子公司提交，信号的检测与评估工作是由总部专门建立的机构来完成的，各子公司承担的技术工作相对较少。②母子公司之间监测工作关系较为松散。集团总公司和子公司是持股或控股关系，且总公司和子公司都持有药品批准文号，集团总公司和子公司各自建立了药品不良反应监测体系，在技术上相对独立，仅在管理上存在一定的上下级关系，如定期的工作指导和汇报。

这两种模式为集团公司建立药物警戒体系提供一定经验与参考，但各有利弊。以下结合持有人建设药物警戒体系工作过程的思考，重点就第1种模式，建立集团化药物警戒体系进行详细阐述。

集团化药物警戒体系是以整个集团作为主体统筹建立的药物警戒体系，或者是集团下的母子公司、子公司之间存在共用一套药物警戒体系的情况。一方面，构建集团化药物警戒体系，有利于实现资源最大化利用。对于一些集权程度较高的集团公司，如每个持有人单独建立药物警戒体系，分别开展药物警戒工作，会造成人员、资金与成本的重复投入。如果由集团整体部署与规划，统筹配置专业人员、文件体系、药物警戒数据库、文献数据库以及医学词典等，建立集团化药物警戒体系，则可以节省成本。另一方面，构建集团化的药物警戒体系，有利于促进药物警戒专业水平的提升。集团内各持有人在企业规模、药品批准文号数量以及药品结构、药品风险特征以及药品不良反应数量上可能存在较大的差异，而各持有人自身实力和水平又有可能参差不齐，由集团公司统一管理，既可以确保药物警戒工作质量的相对一致，还可以在投入最少资源的情况下，不断地促进整个集团药物警戒专业水平提升。

并非所有集团公司均适合建立集团化药物警戒体系，符合以下条件的集团公司可考虑建立集团化药物警戒体系，以最大限度的整合资源优势，提高工作效率。

3.2.1 集团公司集权程度较高 如子公司为母公司（或总部）的全资子公司或绝对控股子公司。母公司（或总部）以控股股东或实际控制人的身份行使对控股子公司的重大事项监督管理权，对投资企业依法享有投资收益、重大事项决策的权利。同时，负有对控股子公司指导、监督和相关服务的义务，便于集中管理，适合建立集团化药物警戒体系。

3.2.2 药品批准文号集中 如集团公司掌握的药品批准文号由集团母公司（或总部）、某个或某几个公司所持有。此类公司药物警戒的技术力量相对集中，集团化药物警戒体系可最大限度地发挥其技术优势。

3.2.3 集团企业有地域集中性特点 由于不同省监管部门对药物警戒的具体要求会有所不同，具有地域集中特点的集团公司在建立集团化药物警戒体系时会更加顺畅。如总部和子公司集中在某个省或某个地区，公司中各持有人对口于同一监管部门和监测机构。若集团下持有人所在省份不同，建立集团化药物警戒体系的前提是能够与相关省级监管部门和监测机构进行良好沟通，达成一致性意见。

3.2.4 集团持有的药品类型较为一致 如母公司和各子公司持有的产品多以某类（如生物制品）或某治疗领域为主，或均以仿制药或创新药为主。由于产品属性相似，产品安全性特征相似，药物警戒活动也趋同，构建集团化的体系相对容易，更有利于集中人力和技术资源。对于持有产品类别多的集团公司，集团化管理难度加大。

3.2.5 集团规模适中 如果集团公司的规模过大，持有文号的子公司和文号数量过多，集团总部药物警戒部门人力和资源可能无法满足全集团警戒工作的需要，庞大的药物警戒部门管理难度也相应增加。

从优化资源配置，提升专业水平，确保合法合规完成药物警戒活动的角度出发，对构建集团化药物警戒体系提出以下建议。

3.3.1 签订药物警戒委托协议 双方应按照《药物警戒委托协议撰写指导原则（试行）》[5]签订协议或书面文件，明确持有人为药品安全责任主体，明确持有人对集团的药物警戒部门负有监督与考核的责任。明确双方在各项工作中的责任与权力，以及争议的解决方式。持有人可向集团母公司（或总部）支付合理的费用，由母公司进行管理，用于支持药物警戒各项活动的开展。

3.3.2 集团公司总部设立专门的药物警戒部门 建议集团母公司（或总部）药物警戒部门受母公司（或总部）高层管理人员直接领导，设立药物警戒部门负责人，负责集团下所有公司药物警戒的管理工作，通过设定绩效考核目标，确保药物警戒部门负责人能够关注到所有子公司产品的药物警戒工作开展情况。

3.3.3 药物警戒负责人 建议2种设置模式：①集团母公司（或总部）设置专职药物警戒负责人，各子公司也分别设置药物警戒负责人，接受集团母公司（或总部）药物警戒负责人指导。各持有人监督母公司（或总部）作为受托方按法规开展相应工作的能力，同时负有配合完成各项药物警戒工作、提供必要资源的责任。各持有人可以备案持有人内部的药物警戒负责人，该负责人必须接受系统的药物警戒知识培训，负责协调与当地监管部门的沟通工作。此种模式的优势在于，持有人内部有专业人员定期监督、考核集团药物警戒部门，并且其能够更好地发挥子公司与集团总部、当地监管部门沟通桥梁的作用。②整个集团公司设置一名专职药物警戒负责人，同时备案为各子公司的药物警戒负责人，各子公司有一个指定人员负责沟通工作。此种模式的优势在于，集团的药物警戒负责人对所有子公司的药物警戒工作负责，对集团内各产品的安全性充分了解，能够更好地履职尽责，更直接地与监管机构进行沟通。而持有人应指定人员负责与集团药物警戒部门的日常沟通与协作，为集团药物警戒部门提供必要的文件、资料，以及组织安全性信号调查、实施药物警戒计划、召回产品等。

3.3.4 制度与文件 集团药物警戒部门依法依规建立药物警戒体系文件，集团内各持有人根据实际情况进行调整，双方的管理制度可以交叉引用。双方应不断优化工作流程和协作机制，确保能相互配合、有效地开展工作。必要时可以借助计算机化系统提高文件的传递与审批效率，特别是跨省的制药集团。此外，集团药物警戒部门应建立沟通机制，定期与各持有人进行数据交换，核对药品不良反应数据与各类台账，确保双方数据的一致性。

3.3.5 集团总部统一进行资源配置 集团母公司（或总部）药物警戒部门统一配备完成药物警戒相关工作的必要资源，如监管活动医学词典（MedDRA）、数据管理与实现个例报告E2B（R3）格式传输的计算机化系统、文献数据库等，可以减少各持有人单独配备相关资源的大量重复的资金投入。

3.3.6 药物警戒体系主文件 按照GVP的要求，持有人应当创建并维护药物警戒体系主文件，用以描述药物警戒体系及活动情况。在集团内持有人共用一套药物警戒系统的情况下，持有人的药物警戒体系主文件可以引用集团的药物警戒体系主文件内容，如组织机构、专职人员配备情况、信息化工具或系统、管理制度和操作规程、药物警戒体系运行情况、质量管理等，并针对不同持有人的情况，如委托的内容、时限、药品清单、药物警戒负责人基本信息（持有人分别设置药物警戒负责人的情况下）进行个性化修订。

3.3.7 药物警戒重点工作的分工 从统一工作标准、提高工作效率、以及降低成本等角度来讲，建议药物警戒的各项关键技术性工作由集团总部药物警戒部门来承担。如药物警戒部门负责法规解读与培训、文件制定、个例药品不良反应的评价与上报（管理药物警戒数据库）、检索学术文献、药品安全信号检测、药品风险控制措施制定、药品上市后安全性研究方案制定、处理医学咨询与不良反应咨询等。各持有人指定人员负责非技术性工作，如将售后热线收集到的不良反应报告提交至药物警戒部门，提供各类文件资料。

以持有人为责任主体提交的定期安全性更新报告（PSUR）、药物警戒年度报告可以由集团药物警戒部门撰写，持有人指定人员提供报告必须的药品批准证明性文件、药品说明书、质量标准、产量数据以及销量数据等；撰写完成的报告可由持有人提交，也可以由集团药物警戒部门按监管部门指定的路径提交，但提交前需由持有人指定人员审批。持有人应评估当地监管部门是否有额外的要求，并负责按当地要求递交。

3.3.8 应制定专业的审计方案与评价标准 为加强对集团药物警戒部门的评价与管理，持有人可参照监管部门的检查指南，制定药物警戒内审方案，每年对集团药物警戒部门进行审计，按标准进行评价。集团药物警戒部门应结合各持有人的评价意见，持续改进药物警戒体系。

3.3.9 集团公司药物警戒人员参与持有人的药物警戒检查 药物警戒检查一般以持有人为单位开展。对于建立集团化药物警戒体系的集团公司，各持有人在接受监管部门检查时，集团药物警戒相关人员应参与到被检查单位的迎检工作中，尽可能提前准备好各项检查资料，并到场接受监管部门的检查。企业可以利用信息化的手段，加强药物警戒数据管理，为未来监管部门对集团药物警戒体系进行延伸检查、远程审计等提供必要的条件。

尽管建立集团化药物警戒体系能够有效节约成本，保证药物警戒工作水平，但在运行过程中也可能存在一些问题。

一方面，由于子公司对于集团母公司（或总部）的信任以及依赖，集团化药物警戒体系下，持有人可能存在对该项工作疏于管理，责任主体的意识降低的可能性。另一方面，由于持有人承担相应法律责任，一旦出现违法违规行为，如果集团公司与持有人之间或持有人相互之间无明确的违规责任约定，将会出现责任不清的问题，连带责任难以追究，给持有人带来不必要的利益损失。

集团母公司（或总部）与持有人等应从实际出发，对药物警戒的各项工作分工与责任进行深入的研究，确立清晰明确的、对双方具有约束力的药物警戒委托协议或书面文件。

集团化药物警戒体系将核心的技术工作集中在母公司（或总部），一些跨企业的调查程序或审批流程更复杂，沟通的时间成本提高，可能导致部分工作效率降低，甚至一些报告无法按时或高质量提交，也不利于对高风险产品快速采取控制措施（如聚集性信号调查、数据汇总分析与风险评估等）。

集团公司与持有人应在实践中不断优化流程，对相关工作制定严格的时限要求，并且可以考虑建立电子化审批程序，以提高沟通协作效率。

GVP已经正式发布，这对于持有人来说是一个挑战。持有人应当根据法律法规要求，尽快建立健全药物警戒体系。对于制药集团公司而言，可充分结合自身情况，发挥集团优势，优化资源配置，考虑建立集团化药物警戒体系。GVP的实施也必将给监管部门的监督检查带来挑战。对于以集团形式开展药物警戒工作的，药物警戒检查应关注集团作为一个整体，关注其体系建立和运行情况，关注集团药物警戒部门与各持有人之间的协同协作机制是否能保证质量管理目标的实现，确保药物警戒活动持续符合相关法律法规要求。

重大新药创制国家科技重大专项2017年度（2017ZX09101001-001-003）。