孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）又称自闭症，是一种长期发展障碍，由脑部、神经系统和基因异常导致，其主要特征涉及社交互动障碍、言语和语言发展问题、重复性行为以及特殊的兴趣偏好[1]。根据2015年《中国孤独症教育康复行业发展状况报告》指出，我国自闭症患者人数可能超1000万，其中0-14岁超过200万。而在另一项研究中，研究者根据8个城市 中自闭症的流行率估计我国自闭症流行率约0.7%[2]。自闭症症状极大程度限制儿童学习和生活，需要家庭投入更多关爱和费用，造成沉重的精神和经济负担。在此背景下，自闭症研究显得异常紧迫。
研究发现，通过选择性剪接包含微外显子在神经蛋白中经常发生，其包含程度的变化与神经发育障碍有关。其中，CPEB4是一种在神经系统中含量丰富的RNA结合蛋白，通过改变mRNA的多腺苷酸尾长来激活或抑制翻译，参与mRNA运输和定位，进而调控许多与神经发育相关和ASD相关的基因表达。研究者在2018年的报道发现自闭症患者中的CPEB4普遍缺乏一个含有24个核苷酸的神经元特异性微外显子（me4）[3]。然而尽管me4对于CPEB4是必须的，但其包含程度的微小变化如何对ASD相关基因表达产生显性负效应尚不清楚。
近日，发表在Nature上的一项报道，揭示me4微外显子在神经元CPEB4中的正确包含对于保持翻译调控的可逆性至关重要，而其异常剪接可能导致ASD的发生[4]。
研究人员观察到CPEB4在神经元细胞内倾向于形成多聚体（凝聚体），该凝聚体在神经元受到刺激时溶解并促进必要蛋白质合成，该动态调节对于CPEB4调控ASD相关基因的翻译至关重要。而当CPEB4中me4包含减少后，CPEB4凝聚体不响应神经细胞刺激并解聚，而是在小鼠大脑中积累。进一步机制研究，me4使得nCPEB4凝聚体通过与组氨酸残基簇的相互作用实现可逆凝聚，从而与驱动聚集的簇间相互作用竞争。此外，研究人员还证实神经元CPEB4凝聚物在去极化后的溶解是由细胞内pH值变化引起的，后者改变稳定凝聚物的相互作用平衡。不同于细胞周期细胞中通过CDK1等细胞周期特异性激酶磷酸化导致的凝聚物溶解机制，神经元中的nCPEB4凝聚体解聚依赖于局部pH变化。最后，研究人员研究人员设计了一种包含me4序列的合成肽，其有效减少CPEB4的异常聚集，恢复其正常功能。
综上，该研究是了解特发性自闭症分子机制的重要一步，并强调了短基因序列me4在关键细胞功能调控中的重要性。虽然还有很多有待研究，但这些发现为治疗方法的发展提供了一个新的方向，可以改善许多受自闭症影响的个人和家庭的生活质量。
参考文献
[1] 卜凡帅, 徐胜. 自闭症谱系障碍诊断标准:演变、影响与展望[J]. 中国特殊教育, 2015(02):40-45.
[2] Zhou H, Xu X, Yan W, et al. Prevalence of Autism Spectrum Disorder in China: A Nationwide Multi-center Population-based Study Among Children Aged 6 to 12 Years[J]. Neurosci Bull, 2020,36(9):961-971.
[3] Parras A, Anta H, Santos-Galindo M, et al. Autism-like phenotype and risk gene mRNA deadenylation by CPEB4 mis-splicing[J]. Nature, 2018,560(7719):441-446.
[4] Garcia-Cabau C, Bartomeu A, Tesei G, et al. Mis-splicing of a neuronal microexon promotes CPEB4 aggregation in ASD[J]. Nature (London), 2024.
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