放射性核素偶联药物（简称RDC ）作为一种创新癌症治疗手段，能够借助靶向技术将放射性载荷精准递送至癌细胞，最大程度降低对周围健康组织的损害，近年来日益受到关注。目前RDC正逐渐发展出多种形式，如肽 - 放射性核素偶联物、小分子 - 放射性核素偶联物以及抗体偶联核素药物等。其中，抗体偶联核素药物 (Antibody–Radionuclide Conjugates, 以下简称ARCs) 通过抗体特异性识别并结合癌细胞表面抗原，经内吞作用进入细胞后释放放射性核素，发射的射线能够破坏癌细胞生物大分子，导致癌细胞凋亡或坏死，且射线还存在旁观者效应可影响周围癌细胞，使其在癌症治疗领域展现出独特的优势及巨大的潜力。（图1）
图1：抗体偶联核素药物示意图
(图片来源：文献1）
ARCs主要具备以下优势，其中部分优势（比如兼具诊断和治疗功能）同样为RDCs所拥有。
1
与传统放疗相比
具有更高的靶向性和稳定性
对健康组织的辐射最小，全身辐射暴露低
2
与传统抗体药物偶联物（ADCs）相比
兼具诊断和治疗功能
效力增强
耐药性降低
3
与多肽-放射性核素偶联物相比
半衰期更长
放射性核素选择更灵活
降低癌症治疗频率
图2：ARC的结构
ARC由四个关键部分构成：抗体、连接子、螯合剂和放射性核素（图2）。与传统ADCs药物不同的是：ARC需要一个螯合剂将放射性金属与分子的癌症靶向部分结合，这确保了放射性金属不会泄漏，从而避免对骨髓、脾脏或正常清除器官造成毒性。所以双功能的螯合剂对于ARC药物而言就特别重要，图3显示了螯合剂是如何发挥其双功能的，并列出了四种用于ARCs的常用螯合剂及其分子结构，其中最为常用的是DOTA, 即1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸。
图3：双功能螯合剂的重要性
(截图图片均来自文献2）
ARC的另外一个关键构件是放射性核素，表1是常用的治疗性放射性核素， 根据其辐射特性，治疗性放射性核素可分为β粒子、α粒子或俄歇电子发射体。
β粒子是从原子核中发射出的带负电的电子，具有较长的射程和较低的线性能量转移（LET）。它们是用于ARC 的最常用发射类型，包括镥-177（177Lu）、钇-90（90Y）和碘-131（131I）。
相比之下，α粒子具有显著更高的能量、非常短的路径长度和高的线性能量转移（LET）。α粒子正成为一类备受瞩目的新型放射性核素，其具有更高的生物杀伤效力，并且不会像β粒子那样对正常组织产生非特异性的旁观者效应。这类核素包括砹-211（211At）、锕-225（225Ac）、钍-227（227Th）和铋-213（213Bi）。3
表格1：治疗性放射性核素
(表格1来源：文献2）
而用于ARCs的连接子（linker）则需要具备以下几个关键特点：
稳定性：连接子需要在体内保持稳定，以确保放射性核素在到达靶点之前不会过早释放，这样有助于减少对非靶组织的辐射暴露。
可裂解性：在某些情况下，连接子需要在到达靶点后能够被特定的酶或环境条件（如酸性环境）裂解，以释放放射性核素，从而发挥治疗效果。
生物相容性：连接子应具有良好的生物相容性，避免引起免疫反应或其他不良反应。
化学兼容性：连接子需要能够与抗体和放射性核素进行有效的化学偶联，同时保持两者的功能完整性。
长度和柔韧性：连接子的长度和柔韧性可以影响抗体与靶标的结合效率，适当的长度和柔韧性有助于确保抗体能够有效地与靶标结合。
可调控的药代动力学：连接子的设计可以影响整个偶联物的药代动力学特性，如半衰期、分布和清除速率。
多功能性：一些连接子设计允许进一步的修饰或功能化，例如添加荧光标记或其他功能基团，以便于成像或诊断。
常见的连接子类型包括肽链、聚乙二醇（PEG）链、以及一些有机小分子连接子，选择合适的连接子是开发高效、安全的ARCs药物的关键步骤之一。
如表2所示，迄今为止，在全球范围内，已经/曾经获批上市的治疗性ARCs仅有4个，其中第一个是2002年在美国获批上市的的Zevalin, 其中文商品名为 泽瓦林，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，由抗CD20单克隆抗体（Ibritumomab）与放射性同位素钇-90（90Y）结合而成。而另外一个在2003年同样在美国获批上市的Bexxar（托西莫单抗/碘-131托西莫单抗）则由于多种原因在2014年被迫退市。另外两种ARCs则是国内获批上市，其中文商品名称分别为唯美生和利卡汀，分别由上海医药和成都华神两家公司开发生产。
表格2：已经/曾经获批上市的治疗性ARCs
(信息来源: 美国FDA和中国NMPA官网）
截至2025年2月份，根据Beacon ADC数据库，目前有超过150款ARCs在不同的研发阶段或者已经获批上市，除了上述四款已经上市的四款ARCs之外， 36%的ARC处于不同的临床开发阶段，63%尚处于临床前阶段 （见下图）
图4：全球ARC管线目前的研发状态
(图4系根据Beacon ADC数据库制作）
图5展示了ARC领域的部分主要公司，越来越多的新公司也在不断加入这个领域，推动这个领域的创新发展。
图5：ARC领域的部分主要公司
（数据来源：Beacon ADC数据库）
药明合联在ARC领域积累了丰富经验，迄今已经赋能助力客户完成了20余个项目，成功交付了100余个ARC分子（截止2024年12月31日），其中超过5个项目已经完成了临床试验申请或者已经开始了临床试验。
国内外监管机构对放射性药物都有极为严格的监管标准，对于ARC最后一步的放射性标记，药明合联暂未取得相关资质，但涉及ARC的从前期一直到ACC (Antibody Chelator Conjugate, 抗体螯合剂偶联物)的所有流程，包括连接子-螯合剂的合成、ACC偶联、工艺开发、方法开发、ACC制剂开发以及GMP生产等， 药明合联均可高质量的完成 （见图6）。
图6：药明合联在ACC领域的能力
以药明合联曾完成的一个DFO(去铁胺)螯合剂偶联单臂抗体的ARC项目为案例（图7），该项目的主要技术挑战为1）高比例的 D0（即未偶联单克隆抗体）；2）连接子-螯合剂的水解；3）偶联工艺用到的铁残留的控制。药明合联技术团队通过工艺优化创新性的快速解决了这些技术挑战和难题，将偶联产率提升至超过 90%，也高质量的解决了DFO 和铁残留问题，将其控制在较低水平，这些技术问题的及时解决也保证了GMP 生产的成功。
图7：案例1：DFO螯合剂偶联的单臂抗体
（DFO: Deferoxamine (去铁胺), 是一种高亲和力的 Fe (III) 螯合剂）
在另一个ARC项目中（图8），特别之处在于该ARC的偶联需要用到一个容易失活的螯合剂，因此该项目就需要采用原位活化技术，其主要的技术挑战和难点为：控制活化步骤以避免同时发生失活；由于 连接子DOTA 与游离金属的高配位常数，导致偶联需要的游离金属减少。药明合联技术团队通过选取合适的活化剂等创新方法很好的解决这些技术难题，使该ARC项目的偶联产率达到了 90%以上，ACC GMP生产也很成功。
图8：案例2：螯合剂原位活化
药明合联：全球领先的生物偶联药CRDMO
药明合联在生物偶联药领域的技术和经验远不限于ARC， 而是涵盖了包括ADC在内多种多样的偶联药物，迄今已经成功交付了14000多个偶联药物分子（截止2024年12月31日）。特别值得一提的是：药明合联拥有具有自主知识产权的偶联技术：WuXiDARx™。采用该技术无需对抗体进行工程化改造，对要偶联的抗体兼容性强，工艺简单，并且根据载荷(payload)的毒性大小以及DAR值的需求，可以灵活采用WuXiDAR2TM, WuXiDAR4TM, 或者WuXiDAR6TM技术。另外药明合联还与亚洲和美国的几家拥有创新偶联技术和/或连接子/载荷的生物技术公司达成战略合作，通过整合内部自主研发的专有技术与外部合作伙伴的创新技术，药明合联为客户提供多样化的偶联策略选择，从而帮助客户全面解决关键研发与生产挑战，赋能生物偶联药高效推进。
药明合联作为全球领先的生物偶联药CRDMO，至今已成功交付了100多个 ARC 产品（截止2024年12月31日），我们的专业技术团队在ARC领域拥有深厚的专业知识和丰富的项目经验，了解更多ARC相关信息，请点击如下卡片：
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参考文献/资料：
1. Kitson, Sean L., et al. "Radionuclide antibody-conjugates, a targeted therapy towards cancer." Current Radiopharmaceuticals 6.2 (2013): 57-71.
2. Milenic, Diane E., Erik D. Brady, and Martin W. Brechbiel. "Antibody-targeted radiation cancer therapy." Nature Reviews Drug Discovery 3.6 (2004): 488-499.
3. Parakh, Sagun, et al. "Radiolabeled antibodies for cancer imaging and therapy." Cancers 14.6 (2022): 1454.
关于药明合联
药明合联生物技术有限公司是全球领先的生物偶联药合同研究、开发和生产企业(CRDMO)，专注于提供抗体偶联药物（ADC）等生物偶联药端到端服务，涵盖抗体或其他偶联药中间体、连接子／化学有效载荷、偶联原液及制剂等研发和GMP生产领域。如需了解更多信息，请访问：www.wuxixdc.com
