随着精准医疗的快速发展，抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）已成为癌症治疗领域的革命性工具。然而，ADC的成功开发高度依赖于其核心偶联技术。药明合联早期研发与开发团队近期在华人抗体协会旗下期刊、牛津大学出版社出版的Antibody Therapeutics上发表了标题为“A Review of Conjugation Technologies for Antibody Drug Conjugates”的综述文章（点击文章末尾“阅读原文”，获取此论文），系统梳理了当前主流的偶联技术，深入剖析了其科学原理、临床转化潜力及挑战，展现了公司对行业痛点的深刻洞察与技术优势，并为研究人员和制药企业提供了关键参考。
ADC偶联技术的全面剖析
ADC通过将抗体与细胞毒性药物偶联，实现靶向肿瘤治疗，并减少了对正常细胞的损害。截至论文投稿时（2024年12月31日），已有15款ADCs获批上市，70余款ADC处于临床II/III阶段。而抗体偶联药物（ADC）的设计涉及多个影响其成功与否的关键因素，包括抗体选择、连接子设计、有效载荷筛选、药物偶联位点以及药物-抗体比（Drug to antibody ratio, DAR）。其中，药物与抗体的偶联方式尤为关键——偶联位点的选择及连接方式直接决定了ADC的稳定性、疗效和药代动力学特性。
图1. (A) ADC偶联技术的图示说明 (重点展示了关键反应机制和偶联位点); (B) 半胱氨酸偶联，WuXiDAR4™，桥连偶联
本文将偶联技术分为三大类，并详细分析其特点、优缺点及临床应用情况：
1
随机偶联
随机偶联方式的代表偶联技术是赖氨酸偶联，其主要机制是利用抗体表面约40个溶剂可及的赖氨酸中的氨基进行随机修饰。利用该技术已经有四款药物进入了临床应用阶段：Mylotarg®、Kadcyla®、Besponsa®以及Elahere®。作为发展较早的偶联技术，随机偶联具有工艺简单、化学稳定性高和生产重复性好等优点。但由于偶联位置不固定也导致了DAR分布不均等缺点，并可能导致ADC的快速清除和毒性（如Mylotarg曾因毒性撤市）。
2
位点特异性但非选择性偶联
这一偶联方式的代表偶联技术包括链间二硫键偶联、酶介导偶联、糖基重构偶联以及亲和肽偶联。其中链间二硫键偶联主要通过还原IgG1的4对链间二硫键，暴露游离巯基进行偶联（如与马来酰亚胺接头进行连接）。目前Adcetris®、Polivy®以及Enhertu®等多达11款上市ADC药物均利用链间二硫键技术进行偶联。传统的链间二硫键偶联技术工艺简单且条件可控，但产物异质性较高（DAR0-DAR8混合），且马来酰亚胺-巯基偶联物易发生逆迈克尔加成反应，导致血浆中提前释放毒素。针对传统偶联技术的缺陷，目前在连接子、接头以及偶联方式等方面已有诸多改进。其中一项改进技术就是药明合联自主研发的WuXiDAR4™技术（图1B），利用Zn²⁺等金属离子选择性屏蔽重链间二硫键，仅还原轻链-重链间二硫键，实现了定点偶联。其中DAR4组分比例在柱纯化前即可实现超过70%，临床前模型显示疗效提升且毒性耐受性更佳，而成本与传统方法相当，这一技术一大优点是无需进行抗体工程化改造。
而酶介导偶联则利用酶（如分选酶A、甲酰甘氨酸生成酶以及转谷氨酰胺酶等）识别特定序列，从而实现位点特异性偶联。目前已有多款药物进入临床试验阶段。虽然该技术均质性高且适用性广，但需克服免疫原性、工艺复杂性等挑战。
糖基重构偶联技术通过酶切抗体中的天然糖链并引入功能性基团（如叠氮化物）进行药物偶联。该技术无需对抗体结构进行改造，同时通过增加药物在Fc空腔的疏水性，改善了ADC的药代动力学。但是复杂的工艺以及对Fc功能的潜在影响，尚需更多研究。
亲和肽偶联技术利用源自Protein A/G的亲和肽靶向抗体Fc区域，通过空间邻近效应促进连接子与特定位置的赖氨酸（如K248/K288和K337等）进行位点特异性偶联，但依然面临Fc功能干扰与工艺复杂性等难题。
3
完全位点特异性和选择性偶联
完全位点特异性和选择性偶联主要通过工程化半胱氨酸技术以及非天然氨基酸偶联技术实现。其中工程化半胱氨酸偶联技术通过替换抗体特定氨基酸为半胱氨酸（如THIOMAB™技术），利用其高反应性巯基实现位点特异性偶联。虽然DAR值均一，稳定性较高，但是偶联位点可能会影响抗体折叠，需要对偶联位点进行优化。
非天然氨基酸偶联技术通过正交氨酰-tRNA合成酶/tRNA对，在抗体特定位点插入含生物正交基团的非天然氨基酸，实现位点特异性偶联。该技术实现了精准位点修饰，并保证了ADC的均质性，但依然面临表达效率低以及成本较高等挑战。
ADC偶联技术的未来展望
目前，针对ADC位点特异性的偶联技术已经成为大势所趋。但是针对偶联位点的选择与偶联方法的优化具有较高复杂性，需综合考虑ADC的多种特性，包括结合能力、内化效率、有效载荷释放、药代动力学（PK）及效应功能等方面。同时临床转化的差距以及CMC阶段面临的困难也都是需要重点解决的挑战。随着对ADC作用机制的深入理解及更多临床数据的积累，未来也将涌现更适配的新型偶联技术，以解决现有未满足的临床需求。
药明合联在偶联技术领域拥有深厚积累与深刻洞见。凭借深耕ADC领域十几年的丰富经验，药明合联掌握了市场上几乎所有的主流偶联技术，能够根据客户需求提供多样化的专业偶联服务。同时，药明合联也积极发挥自身在生物偶联领域的创新影响力，针对当前偶联技术的痛点，推出了具有自主知识产权的创新偶联技术——WuXiDAR4™。
基于链间二硫键偶联的WuXiDAR4™技术在保证了传统二硫键偶联工艺高效稳定的基础上，极大提升了ADC的定点偶联效率与均质性。利用该技术构建的ADC目前已在体内外实验中均表现出良好的药效与安全性，并在体内疗效与安全性上，比传统DAR4 ADC更胜一筹。目前全球已有7款基于WuXiDAR4™技术的ADC进入临床试验阶段，全面证明了WuXiDAR4™技术应用价值与前景。
随着ADC向XDC的不断进化，以及偶联药物适用疾病种类的不断发展，药明合联也将持续深耕偶联技术的多维优化：进一步解决不同种类偶联技术存在的痛点，并进行相应偶联技术的持续升级。同时拓展载荷-连接子设计，解决目前高DAR值ADC疏水性强以及部分连接子接头在体内不稳定等难题。推动全球化合作，加速下一代ADC技术的临床转化。药明合联始终坚信，技术创新是战胜疾病的基石。我们以科学为舟，以临床需求为舵，致力于为全球患者提供更安全、更高效的ADC治疗方案。未来，我们将继续引领偶联技术革新，书写靶向治疗的新篇章！
另外，值得一提的是：这篇论文在2025年4月17日发表上线后，引起了业内极大的关注，截至5月7日，其下载和阅读量就已达2700多次，并迅速成为该期刊的"MOST Read"论文。欢迎点击下方“阅读原文”免费下载该论文。
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关于药明合联
药明合联生物技术有限公司是全球领先的生物偶联药合同研究、开发和生产企业(CRDMO)，专注于提供抗体偶联药物（ADC）等生物偶联药端到端服务，涵盖抗体或其他偶联药中间体、连接子／化学有效载荷、偶联原液及制剂等研发和GMP生产领域。如需了解更多信息，请访问：www.wuxixdc.com
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