作为精准靶向治疗的“魔法子弹”，ADC凭借其更强的抗体靶向性以及更高的药物活性，在肿瘤等疑难疾病治疗中展现出突破性潜力。相较于液体制剂，冻干剂型通过低温升华脱水工艺获得，能显著降低活性分子变性、降解和聚集风险，从而提高药物稳定性并延长有效期，因而，目前获批上市的ADC药物中大多都为冻干剂型。
在ADC冻干制剂工艺开发中，粉饼外观质量控制尤为关键。其中爬壁现象，即冻干后西林瓶内壁残留白色雾状物，是一直以来冻干产品外观难以解决的科学问题之一。根据相关文献报道，西林瓶的表面能和溶液的表面张力均会影响冻干产品的爬壁形成，更换西林瓶、优化生产工艺和优化制剂处方组成是改善冻干爬壁现象的三个主要思路。目前，行业上能有效缓解冻干爬壁问题的方法优选使用表面疏水性处理的西林瓶。然而，如何利用制剂处方策略和生产工艺策略缓解冻干爬壁问题仍是冻干行业的研究重点。
近日，药明合联制剂开发团队在European Journal of Pharmaceutical Sciences期刊上发表了题为“Impact of surface energy and surface tension on vial fogging within lyophilized drug products”的研究成果（点击文章末尾“阅读原文”，获取此论文）。研究通过利用接触角仪和表面张力仪分别测量西林瓶内壁表面能和溶液表面张力，结合冻干产品爬壁评分，深入探讨分析了影响西林瓶爬壁的关键因素，包括西林瓶类型（瓶内壁是否疏水处理）、除热原工艺和制剂处方组成。这些因素会改变西林瓶内表面的表面能或溶液的表面张力，从而对爬壁程度造成影响。
图1. 西林瓶内壁表面能和溶液表面张力影响冻干产品爬壁程度
西林瓶内壁表面能对冻干爬壁的影响
药明合联制剂开发团队首先利用接触角仪检测了不同西林瓶内表面的表面能。研究发现，表面经过疏水处理的西林瓶相比未处理的西林瓶，表面能更低。冻干结果显示，表面能低的西林瓶基本无冻干爬壁问题，而表面能高的西林瓶冻干爬壁现象严重（图2）。该结果揭示了表面能与冻干爬壁水平的关系。
图2. (a) 使用不同西林瓶的冻干产品外观图；(b) 不同西林瓶内壁表面能与冻干产品爬壁评分的关系。
此外，研究发现清洗后经除热原处理的西林瓶表面能升高，且除热原处理的温度越高（350℃），西林瓶表面能越高。冻干产品外观结果显示，除热原导致的表面能升高会进一步加剧冻干产品爬壁的严重程度（图3）。这种现象可能是由于西林瓶表面潜在污染物的去除导致的表面能升高，也可能是由于去热原过程中玻璃表面分子结构的重组改变了西林瓶内壁的表面能。
图3. (a) 不同除热原温度处理的冻干产品外观；(b) 不同除热原温度处理的西林瓶内壁表面能与冻干产品爬壁评分的关系。
溶液表面张力对冻干爬壁的影响
团队进一步利用表面张力仪检测了制剂处方中表面活性剂浓度与溶液表面张力的关系。研究发现，添加表面活性剂（PS20或PS80）会引发浓度依赖性表面张力下降，进而导致严重爬壁（图4和图5）。同时，溶液表面张力受表面活性剂类型影响，相同浓度的PS20比PS80对表面张力有更大程度的降低，因此具有相同表面活性剂浓度的处方相比较，使用PS20的处方样品表现出比使用PS80的处方样品更严重的爬壁现象。这种差异可能是由表面活性剂分子的脂肪酸链长度、临界胶束浓度的不同，以及其在空气/水或固体/水界面上的取向引起的，但目前机制尚不明确。由于表面活性剂的加入对于大分子制剂在储运期间的稳定性至关重要，因此应综合考虑以选择最佳表面活性剂种类和浓度，以保证药物产品的稳定性，并降低严重爬壁的发生率。此外，溶液温度也会影响表面张力，随着温度的升高，分子的热运动加剧，导致液体中分子之间的距离增加，相互吸引减少，最终表现为表面张力的降低，这一结果也为未来缓解爬壁现象提供了新的思路。
图4. 表面活性剂浓度对溶液表面张力的影响
图5. (a) 不同表面活性剂种类和浓度的冻干产品外观；(b) 溶液表面张力与冻干产品爬壁评分的关系。
综上所述，该发表研究的主要成果总结如下
➢ 爬壁程度与瓶壁表面能呈正相关，西林瓶内表面表面能降低时爬壁减弱；爬壁程度与溶液表面张力呈负相关，溶液表面张力越高，爬壁水平相应下降。
➢ 经疏水处理的西林瓶相较于未处理的西林瓶具有更低表面能，爬壁现象显著减轻。
➢ 250℃或350℃除热原处理会提升西林瓶表面能，导致爬壁现象加剧。
➢ 溶液表面张力受表面活性剂类型和浓度影响，提高表面活性剂浓度会引发浓度依赖性表面张力下降，进而导致严重爬壁。
药明合联制剂开发团队通过该研究确定了冻干前预测西林瓶爬壁程度的关键参数，量化分析了西林瓶表面能、溶液表面张力与冻干爬壁的关系，为未来提升冻干外观质量提供了创新性工艺优化方向。基于此，在未来的冻干实验中，通过整合处方表面张力和西林瓶表面能的数据，可以建立更精确的产品爬壁预测模型，从而在工艺开发阶段实现爬壁风险的精准预判。
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