在抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugates, ADC）技术迭代与蛋白降解技术快速发展的双重驱动下，靶向蛋白降解抗体偶联药物（Degrader-Antibody Conjugates, DAC）应运而生，成为生物偶联药领域的新一代创新方向。
DAC 由靶向肿瘤细胞表面特定蛋白的抗体与小分子降解剂通过连接子偶联而成，融合了抗体的精准递送能力与蛋白降解剂的独特作用机制，为攻克肿瘤耐药、拓展治疗靶点边界提供了全新解决方案，展现出巨大的临床与商业价值。
DAC核心降解剂载荷分为分子胶（Molecular Glue, MG）与PROTAC两类（图1），二者均通过调控泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白，但作用机制不同：分子胶可调控靶蛋白-蛋白相互作用（PPI），既能诱导E3泛素连接酶与靶蛋白形成新互作，还可通过增强蛋白互作、修复突变蛋白功能实现多维度调控；PROTAC则作为异双功能小分子，核心是同时结合靶蛋白（POI）与E3泛素连接酶形成三元复合物，劫持泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解靶蛋白且可循环利用，提升降解效能。
图1: 截止2025年8月，目前已获批或提交上市申请的分子胶及PROTAC (参考文献1)
DAC 借助抗体精准靶向肿瘤细胞，经内吞进入细胞后释放降解剂载荷，启动靶蛋白降解程序，诱导肿瘤细胞凋亡。其核心优势在于：
相较 PROTAC 分子，可改善递送效率、提升病灶暴露量，降低脱靶效应；
相较传统小分子药物，可克服耐药性、提升靶标敏感性，兼具更优选择性与安全性；
相较抗体，以蛋白降解替代靶点阻断实现机制突破，药效更强、靶点范围更广，治疗精准性更高。
DAC目前整体研发仍偏早期，存在广阔探索空间。截至 2025 年 8 月，全球有3 款 DAC 进入临床阶段（ORM-6151、ORM-5029、ABBV-787），其中首款 I 期临床药物 ORM-6151（抗 CD33 抗体偶联 GSPT1 降解剂），由 Orum Therapeutics 开发后被百时美施贵宝收购，成为领域标志性进展。临床前阶段，全球有 40 余款项目在研（图2），靶点聚焦肿瘤相关蛋白，适应症以恶性肿瘤为主，部分项目完成早期筛选，未来 3-5 年有望逐步进入临床。
全球布局 DAC 的主体包括跨国药企（百时美施贵宝、罗氏等）、蛋白降解领域新锐 Biotech（Orum、Nurix 等）及国内本土药企（海博为药业、和正医药等），以自主研发或合作模式开展技术探索与方向验证，共同推动这一新兴领域的创新发展。
近日，国内企业和正医药宣布与美国某生物技术公司达成DAC药物全球合作伙伴关系，这是中国Biotech在DAC领域的首笔海外合作交易，标志着本土DAC资产逐步走向全球（详细信息可参考公开信息）。
图2: 处于临床及临床前阶段DAC的主要公司 (来源：Beacon数据库)
DAC 融合抗体工程、小分子合成、生物偶联与蛋白降解四大核心技术，其开发需同时兼顾抗体靶向性、连接子稳定性与降解剂活性三大核心要素，技术复杂度远超传统 ADC。主要面临三大核心挑战：抗体层面，不同抗体性质差异较大，机械搅拌等工艺操作可能影响抗体及最终 DAC 的稳定性，对工艺适配性提出了高要求；降解剂层面，连接子 - 降解剂普遍存在溶解度差的问题，且偶联反应后残留的连接子 - 降解剂难以完全清除，是工艺开发的核心难点；工艺放大层面，在规模化生产中，需重点评估并降低混合过程中的风险，通过可靠的工艺放大方案保障药物生产的稳定性与一致性。
作为全球生物偶联药 CRDMO 领域的领导者，药明合联依托全产业链技术平台、多年 DAC 开发积淀及丰富的项目交付经验，已成为全球药企布局 DAC 领域的首选合作伙伴。自 2016 年至 2025 年 11 月，药明合联已成功交付 1700 余个 DAC 分子，运用近千种连接子 - 降解剂组合，覆盖分子胶、PROTAC 等各类降解剂载荷；公司搭建了完善的 DAC 偶联技术体系，覆盖多种主流偶联策略，可适配不同抗体靶点与客户定制化需求，积累了深厚的 DAC 开发实战经验（图 3）。
图3: DAC代表性偶联策略及药明合联丰富的早研经验
在 DAC 载荷连接子的研发与生产方面，药明合联也积淀了扎实的技术实力：截至 2025 年 11 月，已完成 20 余种降解剂的合成开发，具备 30 余种连接子 - 降解剂组合的合成经验，且攻克了逾 26 步复杂连接子 - 降解剂的合成技术难点。公司可实现从毫克级到克级的连接子 - 降解剂规模化生产交付，充分满足客户不同研发阶段的多样化需求。此外，已有 1 个 DAC 分子完成了GMP生产、放行用于客户的临床试验，为后续更多 DAC 项目的工业化落地奠定了坚实的技术与实践基础（图 4）。
图4: DAC载荷连接子（PROTAC降解剂）四大核心模块组合及药明合联丰富的合成经验
此外，药明合联已完成多个DAC药物工艺开发，在多个 DAC 综合CMC （iCMC）项目中成功实现了基于链间半胱氨酸的偶联；针对 DAC 生产中残留的连接子 - 降解剂这一关键杂质，药明合联具备成熟的纯化技术，可高效清除这类残留杂质，保障药物纯度与安全性。
案例分享1：DAC 早研项目中沉淀问题的解决
在某 DAC 早期研发项目中，降解剂载荷的疏水性特质与偶联体系的兼容性不足，导致项目推进遭遇多重技术挑战，最终通过针对性优化实现突破：
➤ 项目核心挑战
该 DAC 项目在开发阶段面临一系列体系稳定性与生产效率问题：
偶联反应过程中溶液出现明显浑浊，反应均一性难以保障
制剂环节发生沉淀
偶联效率与产物收率偏低，且纯化后难以获得符合质量要求的目标产物
➤ 解决方案
依托药明合联的技术工具箱，针对问题核心采取两步优化策略：
偶联条件优化：通过调整反应缓冲液、温度、投料当量等参数，改善抗体、连接子与降解剂之间的相容性，减少分子聚集；
制剂缓冲液筛选：构建多元化缓冲液库，结合降解剂与抗体的理化特性，筛选出适配的制剂配方，解决沉淀问题。
➤ 项目成果（图5）
经优化后，项目实现了关键突破：
偶联反应溶液由浑浊转为澄清，制剂环节无沉淀产生，形成稳定均一的药物体系；
偶联效率与产物收率显著提升，获得了符合质量要求的目标产物；
最终产品在适配的制剂缓冲液中稳定性良好，为后续研发奠定了基础
图5: 案例分享：DAC 早研项目中沉淀问题的解决
案例分享2：iCMC项目中游离连接子 - 降解剂的高效清除
在某 DAC 项目中，需通过半胱氨酸偶联技术完成抗体与降解剂的连接，而项目特性带来了特定技术挑战，最终通过工艺优化实现了关键突破：
➤项目背景与挑战
技术背景：采用半胱氨酸偶联技术进行 DAC 制备；
核心难题：所用降解剂具有强疏水性、溶解度差的特点，导致偶联后残留的游离连接子 - 降解剂难以有效清除，成为工艺开发的核心瓶颈。
➤ 解决方案
针对游离降解剂的清除难题，药明合联开发了适配性纯化工艺：结合降解剂的疏水性特质，同时匹配偶联工艺的规模化需求，设计了可放大的纯化流程。
➤ 项目成果（图6）
经工艺优化后，项目实现了双重突破：
游离降解剂清除效率大幅提升：纯化后游离降解剂残留从工艺开发前的 1.65μg/mg 降至 < 0.11μg/mg，清除效率较原工艺提升 10 倍以上；
工艺经济性与可放大性增强：建立了可规模化的偶联与纯化工艺，单位操作生产成本降低 40%，同时满足了 DAC 产品的质量标准与生产需求。
图6: 案例分享：游离连接子 - 降解剂的高效清除
药明合联依托自主创新与外部合作持续拓展技术边界，专利WuXiDARx™偶联技术*、创新载荷连接子技术，及来自合作伙伴的创新技术均可为客户灵活选配，全方位赋能DAC 药物开发，其中自研的WuXiTecan-2载荷连接子，采用高亲水性连接子设计，可以为解决PROTAC强疏水性提供突破性解决方案。
公司已搭建丰富的载荷连接子技术工具箱（表1），不仅涵盖多类型连接子与有效载荷，更拥有多项药物主文件（DMF）备案，可支持公斤级规模化生产，充分满足客户多样化开发需求。
连接子类型：Val-Cit, Val-Ala, PEG, GGFG, SMCC, 腙键, 谷胱甘肽, 长链氨基酸, 糖基化等。
有效载荷类型：MMAE, MMAF, DM1, DM4, SN38, PNU, PBD, Eribulin, PBD-Tesirine, Calicheamicin, Exatecan Mesylate 等。
表1 药明合联的创新载荷连接子工具箱
在生物医药创新的浪潮下，DAC 正成为攻克肿瘤耐药、拓展治疗边界的新一代利器。药明合联将凭借全维度技术能力、丰富项目经验与一体化服务体系，持续赋能全球药企的 DAC 研发进程，加速这一创新药物的临床转化与商业上市，让更多创新疗法早日惠及全球患者。
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* WuXiDARx™与苏州佰睿壹MCLICK定点偶联技术战略合作，以满足客户多样化研发需求
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参考文献：
1, Hong KB, An H. Degrader-Antibody Conjugates: Emerging New Modality. J Med Chem. 2023 Jan 12;66(1):140-148.
关于药明合联
药明合联生物技术有限公司是全球领先的生物偶联药合同研究、开发和生产企业(CRDMO)，专注于提供抗体偶联药物（ADC）等生物偶联药端到端服务，涵盖抗体或其他偶联药中间体、连接子／化学有效载荷、偶联原液及制剂等研发和GMP生产领域。如需了解更多信息，请访问： www.wuxixdc.com
