一款新药从靶点筛选、工艺开发到临床和商业化生产往往要经历十年左右时间，投入巨大的资金和资源。然而，上市后的新药又将面临更激烈的市场竞争。加快研发进程，降低成本，是所有新药研发企业共同的愿望。那么，在产品CMC研发的生命周期进程中存在哪些挑战，哪些环节是控制成本的关键，如何合理配置资源支持不同阶段的项目开发？
在近期举行的2023年首届BioDev生物药开发论坛上，由药明生物主任汪鑫博士主持，和其瑞总裁涂晟博士，英诺湖医药副总裁赵民博士，药明生物副总裁、临床生产负责人蔡辉博士以“药物研发生命周期中的商业化考量”为主题进行了深入探讨，并分享了“避坑”经验。
Q1
一款生物药从发现、开发到生产，每个步骤息息相关、环环相扣。企业在从早期研发过渡到后期商业化开发的过程中一定会遇到很多挑战，这些挑战可以分为工艺开发和产品生产两个角度，能否请您展开介绍一下相应挑战以及解决方法？
赵民：广义上的工艺开发从药品研发早期就开始了，获得药物的过程决定了药物的性质和质量。不过业界通常提到的工艺开发是指从PCC（临床前候选化合物）开始，到新药临床试验申请（IND），再到商业化上市及以后。
我们在工艺开发早期阶段对分子本身和工艺了解比较有限，所以在IND阶段、产品获批上市前景还不确定的情况下，需要以未来商业化为目标，对产品未来开发风险进行充分评估，建立不同阶段的CMC开发策略。
现在随着从DNA到IND的开发时间不断被缩短，如果可能，大家基本上都采取平台化的工艺开发策略，工艺不确定的步骤应用高通量技术。但无论采取怎样的策略，工艺开发的最终目的是为了未来商业化生产，有些步骤比如生产稳定的细胞株是非常关键的，而且要确保工艺是可放大的、可操作的，并且能够保证一定的产量。
蔡辉：在创新药从发现到上市的生命周期中，研发企业在合适的阶段投入合适的资源是非常重要的。在临床前和早期临床研究阶段，CMC研究主要是为以上研究提供质量有保证的研究用样品，安全性是研发和评价的核心。随着临床研究的推进，结合临床研究/治疗需要、放大生产需要以及对药物认识的不断加深，对工艺、分析方法、质量标准等不断优化，研发者对于产品以及市场前景的认知会越来越清晰。创新药的CMC研究应与药物所处研发阶段相适应，跨越研发阶段过早完成过多的药学研究工作可能会造成研发资源的浪费。另一方面，为了确保受试者的安全，根据药物所处研发阶段获取充分的研发数据支持风险评估和风险控制。
研发企业在从临床开发过渡到商业化的过程中，需要基于产品的适应症以及所需的产能，制定商业化策略，将产出最大化，同时尽可能地降低成本。从CRDMO服务提供方的角度，我们建议研发企业最好能够在工艺开发和临床早期植入商业化思维。考虑比如分子的稳定性，产量需要，工艺开发中使用传统流加细胞培养还是强化灌流细胞培养，培养基、填料的选择，很大程度上也决定了产品在商业化阶段的成本。后期不是不可以更换，而是更换会有额外的时间金钱以及机会成本。如果已经完成工艺验证进入商业化的阶段，这时候可以降低成本的空间就非常有限，变化所需要的投入更大。
Q2
研发企业在产品商业化过程中都会十分关注成本，但成本由多个部分组成，包括技术开发、临床和商业化生产、临床试验、原材料等等，您认为企业应该如何控制成本？
赵民：成本控制始于工艺开发，如果工艺开发得不好成本控制就很难。比如如果工艺很复杂，产品收率会受到限制，出错的可能性增加，为了纠错产生的成本就比较高。如果工艺参数范围比较窄，为了控制工艺参数在一定范围内需要的工作就比较多，成本也会相应提升。所以一个优秀、稳健的工艺是成本控制的起点。
第二个控制成本的方法就是增加生产率，比如应用连续生产工艺、强化工艺，以及自己开发培养基。自主开发培养基的好处是有自己的IP，也可以充分扩大产能。
此外，选用价格便宜的等效替代物包括填料、一次性反应袋等也是控制成本的方法。不过，建议有备选工艺和物料。这实际上是风险控制，但当发生风险溢出的时候就带来了额外的成本。
涂晟：产品成本控制除了与药物结构有关外，也与产品市场定位有关，不能一概而论。
当下中国生物技术公司面临的困境之一就是国产化。尽管国产化确实能够帮助企业降低成本，大家都认为国产化是大势所趋，中国厂商越来越多，提供的产品质量也越来越好，研发企业从保障供应链安全的角度也应该选择国产化。
但眼前一个非常现实的问题是，如果我们在CMC开发中全部选择国产化，那么很可能不被海外企业认可，难以获得合作机会。我们需要在海外合作资源和国产化之间找到一个合理的平衡点。
蔡辉：从生产角度来看成本控制首先需要对自己的成本结构有充分了解。从成本结构上划分有固定资产相关、公共系统、人力成本、物料成本，还有来自支持团队的分摊等；有的成本与生产批次相关，有的与生产批次无关，是固定成本。比如与批次有关的，生产物料的成本中一般来说填料和培养基占比最大，也是后期CMC开发的过程中比较难进行替换的。如果企业一开始就选择自主研发或者使用国产产品，在风险等因素进行了充分评价的条件下，还是能够比较好地降低成本。但物料选择也存在一定风险，企业需要基于这些风险进行选择并综合评估哪些物料是可替代的，哪些需要考虑第二供应商，以及如果要出海的话也要进一步评估供应链的稳健性。
此外，提高管理效率，引进数字化和自动化系统，应用先进的连续生产技术等也有助于优化生产成本，在更小的单位输出更多的产量。
药明生物从2012年服务的一款庞贝病治疗药物是一款结构复杂、具有很高生产难度的酶，项目在早期研发阶段就基于产量，在公司创新一体化技术平台的加持下，为客户开发了灌流的连续生产工艺，从150L规模，中间优化工艺，放大到1000L规模，并确定双厂生产策略，首先在国内下一步在爱尔兰基地进行PPQ和商业化的策略。这是一个非常典型的案例，即我们和客户一起根据分子的特点，结合客户需求制定CMC策略，从工艺的选择到开发的各个环节实现了长期的规划，最终赋能客户成功申报BLA。
Q3
不同的公司资源不一样，针对不同项目的不同阶段也会采取不同的策略。您认为企业应当怎样合理安排资源，实现从早期研发向商业化阶段的顺利过渡？
涂晟：不同规模的公司在资源分配上的确会存在差异，也会有不同的考量。比如大公司有自己的工艺平台，可以在上下游开发过程中全力快速推进项目至临床Ⅰ、Ⅱ期试验阶段，最终可能有30%的药物能够通过临床Ⅱ期试验。然后他们会把项目快速推进节省下来的时间和资源集中在筛选出来的少数几个具有前景的药物上。有些CMC方面存在的问题甚至可以在临床后期开发中以多个CMC团队平行的方式推进。
但从小公司视角来看，他们往往聚焦在个别有限的项目开发上，并没有大公司的资源和实力可以挥霍。如果放任这些CMC问题不管，比如低产量，而照搬大公司快速推进的策略，那么到临床Ⅲ期试验阶段很可能就会暴雷。
蔡辉：作为一家全球CRDMO公司，我们与客户紧密合作，结合客户的商业化规划，比如产量，帮助他们完成工艺验证和商业化，以及上市后的工艺调整和变更，实现不同的诉求，比如提供更稳定的工艺，降低成本等。药明生物CMC、法规团队都具有非常丰富的项目经验，我们可以和客户一起制定合理的商业化上市计划，从IND/BLA申报、上市后变更、成本控制等不同角度，在有限的条件下通过工艺变更尽可能地降低成本。
Q4
事实上，当一个产品进入商业化后并不意味着完结了，还涉及到上市后的进一步开发，您在上市后工艺二次开发方面有何分享或心得？
赵民：有一篇关于创新的论文提到生物药创新有两个高峰，一个是在临床Ⅰ、Ⅱ期开发阶段，另一个则在产品上市后两、三年。这个时候一是专利要到期了，另外由于生物药研发周期十分长，这期间可能会有新的技术出现，比如细胞株、连续生产工艺、强化工艺。企业可以利用自身先发优势进行二次开发，提高竞争壁垒，同时降低成本。事实上，目前已经有不少国内外企业已经或正在进行产品的二次开发。
最后，主持人汪鑫博士对与会嘉宾的观点进行了总结。他指出，虽然生物药研发周期较长，但这并不意味着商业化工作需要在药物开发后期才开始考虑。商业化思维、工艺、生产、成本等多方面的考量一直贯穿整个药物研发周期，企业往往需要在早期开发和临床生产阶段就需要做好准备。作为大家的合作伙伴，药明生物将继续以国际标准持续创新技术平台，高质量、高效赋能客户，也期待见证更多中国创新药成功上市，惠及广大病患。
关于药明生物临床生产部
药明生物临床生产业务部（Clinical Manufacturing，简称Clinical MFG）现有位于上海的GMP细胞建库团队、原液三厂、原液十七厂以及位于苏州的原液二十一厂、原液二十二厂，制剂十一厂。Clinical MFG不断拓展临床生产网络，从上海外高桥，到上海奉贤和苏州工业园区，陆续建立和并购生产基地，成为全球领先的生物制药临床试验样品生产基地。
在细胞库建库方面，上海外高桥和奉贤基地现共拥有22条独立细胞建库产线，上海外高桥是国内最早通过欧盟审计的细胞建库厂房之一，可提供符合各国法规的GMP细胞建库服务，多次获得官方认证；整体全年可支持超过440批次细胞建库，目前已完成700+ 细胞建库，1900+Non-GMP细胞库，以及110+客户转移细胞建库。
在原液生产方面，上海和苏州原液生产基地产能合计2.4万升，全年可支持超200批次GMP原液生产，可实现50L至2x2000L规模批次流加培养和150L-1000L灌流培养工艺模式；通过了逾240次全球客户的审计，也顺利赋能客户通过了中国药监局（NMPA）的核查。在制剂生产方面，应用BOSCH全自动oRABS灌装线和全球领先的Vanrx灌装机器人，提供制剂水针罐装与冻干服务，最大产能可达15万支，预计每年可支持逾240批次制剂生产。
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