导
语
人类加速区(Human accelerated regions，HARs)是高度保守的序列，它的功能在人类进化过程中发生了变化，可能改变了我们与黑猩猩和其他动物区别开来的特征，如形态、饮食、繁殖和认知方面的差异。
HARs在胚胎发育阶段特别是神经发育期间与疾病相关基因富集。因此，HARs是研究人类特异性特征的极佳序列。
2023年1月美国加州大学旧金山分校人类遗传学研究所的研究团队在Neuron期刊(IF=16.2)上发表了题为“Machine learning dissection of human accelerated regions in primate neurodevelopment”的文章。
研究结果表明HARs的进化并不是为了补偿跨环境的变化，而是改变了物种中结合因子的能力。因此，机器学习(machine learning, ML)优先考虑了对人类神经发育功能有影响的变异，并揭示了HARs进化得如此之快的一个可能的原因。
ATAC-seq 实验设计
样本信息：男性人类(n=2)和雄性黑猩猩(n=2)的诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cell , iPSC)
测序策略：Illumina HiSeq4000，PE150
主要研究结果
1.机器学习通过数百个表观遗传特征描述HAR增强子
作者首先对之前研究中的2,645个非编码HARs进行表观遗传学分析，揭示人类和黑猩猩HARs在调控潜力上的重要差异。
为了将HARs的体外表观遗传特征与体内增强子联系起来，作者利用ML整合ChIP-seq和ATAC-seq数据，分析发现在人类大脑中70%的HARs (1,846/2645个)与开放染色质区域相重叠，而在其他组织中显著较少。
与多组织增强子功能一致，808个HARs同时具有神经和非神经标记。这些结果表明在神经发育之外的许多情况下，HARs可能在作为增强子发挥作用。
然后，作者在相同的表观遗传空间中注释和共嵌入HARs，发现许多HARs与体内的神经发育增强子聚集在一起。使用训练好的ML模型，根据HARs的表观遗传特征与神经发育增强子功能的一致性来评分，发现得分较高的HARs重叠了更多的神经发育表观遗传标记。
图1. HARs的体内表观遗传景观
2.深度学习预测大多数个体的HAR变异会改变增强子的活性
为了全面测试所有个体的HAR变异如何影响增强子活性，作者使用了深度学习模型Sei。
通过向Sei展示人类-黑猩猩在HARs中的固定差异，从而预测染色质状态是否发生改变。
结果表明，大多数HAR变异至少在一种组织特异性增强子状态下改变增强子活性。染色质状态的变化通常在不同的组织中是相关的，然而，一些HAR变异具有组织特异性影响。
为了将这些结果联系起来，作者量化了HAR变异与不同功能类别的单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphisms, SNPs)的Sei增强子状态变化。
结果表明大量的HAR变异在人类进化过程中改变了增强子活性。
图2.在深度学习模型中人类特异性变异改变了HAR增强子谱
3.从TF足迹预测HAR增强子活性的物种差异
作者想要利用同源HARs中TF足迹的物种差异来更好地了解HARs的序列和表观遗传变化如何与lentiMPRA(lentivirus-based MPRA)中物种偏向的增强子活性相关。
发现大部分的大脑TF(Transcription factors, TF)有多个HAR变体的足迹重叠，一些人的大脑增强子活性会下降或上升。
结果表明TF结合位点的丧失和获得是HAR增强子活性在人类进化过程中发生变化的合理机制。
其次，还发现在人类进化过程中，HAR神经发育增强子活性的变化可以通过TF足迹的损失和获得准确地概括。
图3.TF足迹的变体预测HAR物种偏差
结 语
本篇文章使用ML，预测了在2,645个HARs中所有人类-黑猩猩变体的功能，发现43%的HARs有变体对染色质状态有较大相反影响，14%的HARs有变体对神经发育增强子活性有较大相反影响。
并且根据每个物种中转录因子足迹的存在和缺失，准确预测了HARs的物种特异性增强子活性。在人类和黑猩猩细胞中，特定HAR序列的活性几乎是相同的。
这表明HARs的进化并不是为了补偿跨环境的变化，而是改变了它们结合两种物种中存在的因子的能力。
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