Nature Communications| 全外显子组测序可识别与饮酒相关的基因- 大数跨境

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Nature Communications| 全外显子组测序可识别与饮酒相关的基因

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2024-07-19

导语

饮酒是导致全世界人口死亡和残疾的一个主要风险因素，每年造成约200多万人死亡。酒精通过多种机制对人类的健康构成了巨大威胁，明确与饮酒相关的风险因素将有助于解决饮酒带来的不良后果。全基因组关联研究表明遗传因素对一个人的饮酒量的潜在影响，并确定了100多种相关变异。但相关研究主要集中在常见变异上，很少有研究调查与饮酒相关的罕见变异，而这些变异在阐明相关机制方面具有更大的潜力。

2024年6月10日，有研究组在Nature Communications（IF=14.7）期刊上发表了题为“Whole exome sequencing analysis identifies genes for alcohol consumption”的文章。该研究利用来自英国生物样本库的全外显子组测序数据，鉴定了与饮酒相关的蛋白质编码变异并探究了这些变异对健康的影响，这也丰富了对饮酒遗传机制的理解。

研究方法

研究利用英国生物样本库304,119名英国白人的全外显子组测序数据和饮酒数据进行全外显子组关联分析（exome-wide association study，ExWAS），发现与饮酒相关的常见变异和罕见变异。通过富集分析确定了这些基因的生物学功能，同时利用mRNA-seq和scRNA-seq数据确定了这些基因的在组织中的表达情况。此外，该研究还利用全表型组关联分析（phenome-wide association analysis，PheWAS）探究了饮酒相关基因与身心健康的关系。

图1 研究思路图

主要结果

基于单变异的ExWAS

为了检测饮酒是否与破坏性的编码变异相关，研究使用线性混合模型进行ExWAS，发现了2种罕见变异和23种与饮酒相关的常见变异，其中3种常见变异是未报道的。这些变异大多数是内含子突变（46%）或错义突变（19%）。并在芬兰FinnGen数据库中进行了验证，并通过多种敏感性分析证实了这些变异的稳定性。

图2 基于单变异的ExWAS结果图

基于基因的ExWAS

由于单个变异难以识别重要信号，研究进一步基于基因进行ExWAS以检测与饮酒相关的基因。共确定了19个相关基因，其中GIGYF1、ANKRD12、KDM5B、APC2、LGI2、ATP1A2和ENSG00000224076（未命名，排除分析）在之前的研究中未被报道过。

图3 基于基因的ExWAS结果图

与饮酒相关基因的生物学功能和表达情况

为了研究与饮酒相关基因的生物学功能，研究对这些基因进行了富集分析。GO富集分析显示这些基因与乙醇脱氢酶活性、氧化还原酶活性、乙醇氧化和乙醇代谢相关。KEGG富集分析也显示这些基因与酪氨酸代谢、脂肪酸降解和丙酮酸代谢相关。此外，为了确定发现的基因在组织中的表达情况，研究进行了组织特异性表达分析，结果发现这些基因在肝脏、十二指肠和脂肪组织上表达。其中有6个基因在肝脏上特异性表达，除了SERPINA1在肝脏的所有细胞中都表达，ADH1C、ADH1A、MLXIPL、MTTP和KLB主要在肝细胞中表达。

图4 与饮酒相关基因的生物学功能和组织表达情况

与饮酒相关罕见变异基因的功能分析

研究发现与ANKRD12较相似的前10个基因主要与神经胶质细胞分化、认知功能和谷氨酸分泌的脑功能相关，其中GIGYF1与ANKRD12的相似性最高。GIGYF1与ANKRD12主要在小脑中的所有细胞中都表达，并且在小脑中显示出与大脑其他区域不同的表达轨迹。有研究发现神经胶质功能障碍会导致白质萎缩，这也暗示着这2个基因可能介导了与酒精相关的脑损伤。

图5 与饮酒相关罕见变异基因的功能分析

与饮酒相关的PheWAS

为研究与饮酒相关基因对其他表型的影响，研究对发现的基因进行了PheWAS，共纳入了包括神经精神疾病、心血管疾病、消化系统疾病、认知、炎症、血液生化特征、神经特征、心脏结构测量和肺活量测定在内的9类表型。结果发现这些基因主要与炎症、脂质代谢紊乱以及大脑白质有关，其中GIGYF1 和 ANKRD12的关联性最强。

图6 与饮酒相关的PheWAS结果图

小

结

研究利用来自英国生物样本库的全外显子组测序数据鉴定出与饮酒相关的蛋白质编码变异。通过全外显子组关联分析鉴定出与饮酒相关的变异，并富集到与酒精代谢相关通路。此外，两个未报告过的饮酒相关基因GIGYF1和ANKRD12在包括神经胶质细胞分化在内的脑功能相关通路中显示出富集，并在小脑中表达。全表型组关联分析表明，饮酒相关基因与大脑白质完整性和炎症等相关。总之，这项研究丰富了对饮酒遗传结构的理解。