类器官与代谢组学结合进行肿瘤信号通路研究
中山大学附属第六医院Tuo Hu于2021年11月发表在Gastroenterology（33.883/Q1）上题为“Metabolic Rewiring by Loss of Sirt5 Promotes Kras-induced Pancreatic Cancer Progression”的文章，即体内外研究中，通过类器官、基因编辑小鼠模型，发现SIRT5为PDAC中的关键肿瘤抑制因子，其缺失通过GOT1增加谷氨酰胺的非规范利用来促进肿瘤发生，并且SIRT5激活是一种靶向PDAC的新治疗策略。
研究项目背景：
胰腺导管腺癌（PDAC）具有一个缺氧、营养缺乏的肿瘤微环境。PDAC细胞倾向于重新编程其代谢途径，以便在这些恶劣条件下存活和生长，因此对PDAC代谢依赖性的生物学特征和分子调控的深入理解有望为治疗干预提供新的靶点。
在七种哺乳动物中，SIRT5已被证明位于线粒体和细胞质中，具有调节癌细胞代谢中的多效性作用，它通过介导其作用靶底物的翻译后修饰，在不同的癌症类型和微环境中充当肿瘤抑制因子。然而，SIRT5在PDAC启动和发展中的功能仍然模糊不清，通过代谢组学和蛋白质组学结合，GOT1被确定为SIRT5调节的PDAC进展中的关键靶底物。在机制上，SIRT5缺失通过促进GOT1乙酰化来增强GOT1的酶活性。使用新型小分子激活剂MC5激活SIRT5，可抑制SIRT5低表达PDAC细胞系和类器官的增殖。本研究表明SIRT5激活是PDAC的潜在治疗策略。
研究路线图
研究结果
1 SIRT5下调与疾病进展、患者不良预后和肿瘤细胞增值相关。
SIRT5在6个人PDAC类器官中进行了研究，具有高表达SIRT5的PA901和PA717类器官中敲低了SIRT5表达。敲低SIRT5增加了类器官的生长， SIRT5敲低加速了原位植入T3M4肿瘤的生长。
2 通过Sirt5基因敲除小鼠发现，Sirt5缺失加速了 KrasG12D突变小鼠在盲肠素诱导的胰腺炎模型中触发的胰腺肿瘤发生
3 SIRT5通过抑制谷氨酰胺和谷胱甘肽代谢来调节胰腺癌细胞的生长。
对照组和SIRT5敲低PDAC细胞进行代谢组测序富集分析表明，敲低SIRT5显著提高谷氨酰胺代谢中间体（即苹果酸、富马酸盐和柠檬酸盐）、谷胱甘肽代谢途径代谢物（即GSH和NADPH）和嘧啶代谢中间体（即dCMP、CTP、dTTP、dUMP和UTP）的相对丰度。
为了进一步确定SIRT5的主要靶标，GOT1在对照和SIRT5敲低PDAC细胞中均被敲低。GOT1沉默消除了SIRT5敲低诱导的PDAC细胞生长，通过代谢组学分析表明，SIRT5敲低增加了GOT1下游中间体（即苹果酸盐、富马酸盐）的丰度。GOT1沉默消除了SIRT5敲低介导的细胞内ROS水平的降低.综上所述，SIRT5通过减弱GOT1的酶活性来抑制谷氨酰胺/谷胱甘肽代谢并调节细胞氧化还原稳态。
4 靶点验证：小分子SIRT5激活剂MC3138靶向PDAC可提高治疗效率。
开发了一种小分子SIRT5激动剂，一种称为MC3138，在 PDAC细胞系、类器官和PDX肿瘤进行研究，显示出很好的肿瘤抑制活性。
本文在PDAC细胞系，类器官，原位和自发小鼠模型以及患者中表明了SIRT5的新型肿瘤抑制功能。SIRT5敲低在正常和营养有限的条件下增加了PDAC细胞的生长，而SIRT5过表达减少了PDAC细胞的生长。小鼠自发性肿瘤进展模型中Sirt5敲除加速了腺泡到导管的分化、胰腺肿瘤发生，导致存活率降低，SIRT5激活作为SIRT5表达降低的PDAC患者的新型治疗策略的潜在用途提供了新的线索.
参考文献：
Hu, Tuo et al. “Metabolic Rewiring by Loss of Sirt5 Promotes Kras-Induced Pancreatic Cancer Progression.” Gastroenterology vol. 161,5 (2021): 1584-1600. doi:10.1053/j.gastro.2021.06.045
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