Cell Death Discovery 项目文章 |中药柴胡皂苷D+胃癌类器官模型- 大数跨境

Cell Death Discovery 项目文章 |中药柴胡皂苷D+胃癌类器官模型

捷方凯瑞Organoid

2025-12-03

导读：Cell Death Discovery 项目文章 |柴胡皂苷D通过靶向PIM1/c-Myc轴重编程致癌性可变剪接触发癌细胞死亡（胃癌类器官模型）

2025年10月6日，上海长征医院王伟军主任团队张鑫副教授联合上海中药大学团队在Cell Death Discovery（影响因子 IF7)上发表题为“Saikosaponin‑D triggers cancer cell death by targeting the PIM1/c-Myc axis to reprogram oncogenic alternative splicing” 文章，本研究首次系统性比较了主要柴胡皂苷（SSA, SSB1, SSB2, SSC, SSD）的抗肿瘤活性，并明确 SSD（柴胡皂苷D）是其中效果最显著的化合物。其抗肿瘤作用不仅体现在抑制多种癌细胞（胃癌、前列腺癌、结直肠癌）的生长和迁移，也在患者来源的胃癌类器官和裸鼠移植瘤模型中得到验证，且在该有效剂量下未表现出明显毒性。

部分研究结果

研究目的

柴胡皂苷（SSs，包括SSA、SSB、SSC和SSD）是传统药材柴胡的主要生物活性化合物，是在多种癌症中显示出抗肿瘤效果的新兴药剂。然而，这些成分各自在癌症中的抗肿瘤功效和机制尚不清楚。本研究报道，在SSs中，SSD通过下调可变剪接因子和重编程致癌性可变剪接事件，在体内外对不同癌症类型具有显著的抗肿瘤作用。机制上，SSD直接靶向PIM1，阻断PIM1与Myc之间的相互作用，并降低PIM1介导的Myc丝氨酸62位点磷酸化及Myc蛋白稳定性，从而全局性抑制Myc主导的可变剪接因子转录，并诱导致癌性可变剪接重编程。利用CRISPR-Cas13对SSD调控的可变剪接产物进行转录本特异性敲除，或使用特定小分子抑制剂靶向PIM1/Myc，可显著降低癌细胞和患者来源类器官（PDOs）对SSD治疗的敏感性。这些研究证明了SSD的强大抗肿瘤功效，并揭示了一个PIM1/Myc轴，SSD通过该轴调控一个介导其在癌症中抗肿瘤作用的致癌性可变剪接调控网络。

SSD发挥抗肿瘤作用的一条全新信号轴：SSD → PIM1 → c-Myc → 可变剪接重编程。

部分结果

本研究通过多种手段进行了因果验证：

1）使用CRISPR-Cas13特异性敲除SSD下调的致癌剪接变体（如CYP1A1转录本1/2），模拟了SSD的部分效果，能抑制癌细胞生长。

2）使用c-Myc抑制剂（KJ-Pyr-9）或PIM1抑制剂（SGI-1776）处理，可以模仿SSD效应，并使得癌细胞对SSD不再敏感，证明了该通路的核心地位。

3）在患者来源胃癌类器官模型中验证了SSD的功效，增强了其临床相关性。

治疗新策略：该研究为癌症治疗提供了新思路

这项研究不仅明确了柴胡皂苷D（SSD）是柴胡中抗肿瘤活性最强的成分之一，更重要的是，它从分子机制上深刻阐释了SSD如何通过靶向PIM1、破坏PIM1/c-Myc轴、进而重编程全局致癌可变剪接程序来杀死癌细胞。这项工作架起了传统中药活性成分与现代癌症生物学（特别是可变剪接调控）之间的桥梁，为开发基于天然产物的新型抗癌疗法和针对“不可成药”靶点（如c-Myc）的间接干预策略提供了强有力的科学依据。

捷方凯瑞为本研究提供胃癌类器官构建服务，欢迎咨询交流！

[1] Zhang X, Li X, Zhang F, et al. Saikosaponin‑D triggers cancer cell death by targeting the PIM1/c-Myc axis to reprogram oncogenic alternative splicing. Cell Death Discov. 2025;11(1):427. Published 2025 Oct 6. doi:10.1038/s41420-025-02729-w

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