今天小方给大家分享一篇类器官库构建及评估临床免疫药物研究文章，美国宾夕法尼亚大学徐晓伟等在2023年5月23日发表在EBioMedicine（11.1/Q1）上题为“Patient-derived melanoma organoid models facilitate the assessment of immunotherapies”的文章。本文主要介绍开发了两种不同的黑色素瘤类器官构建方法—胶原蛋白凝胶和基质胶包埋法。Matrigel可用于评估抗PD-1抗体、TILs、小分子化合物，胶原凝胶可用于评估TILs的趋化性和迁移能力，实验结果表明黑色素瘤类器官技术有可能成为研究治疗耐药机制和测试不同治疗方式的平台。
研究项目背景：
黑色素瘤是最具侵袭性的癌症之一，死亡率很高。目前检查点阻断免疫疗法、靶向治疗和 TIL 疗法，这些疗法已被证明是有效的，然而，大多数患者未能迅速反应或产生耐药性。这种耐药性的根本原因在于肿瘤间和肿瘤内的异质性，这会影响治疗反应。
动物模型，包括患者来源的异种移植物（PDX），由于无法复制天然肿瘤免疫微环境，肿瘤生成持续时间延长（2-11个月）以及宿主小鼠免疫细胞浸润到肿瘤中而具有局限性。将癌症疗法从动物模型转化为人类患者的成功率不到10%。类器官已成为PDX模型的有前途的替代品。
黑色素瘤具有独特的肿瘤微环境（TME），其中经常含有丰富的肿瘤浸润免疫细胞和基质细胞，这会影响黑色素瘤的进展和治疗反应。
本研究报告了两种不同的方法来培养黑色素瘤类器官并维持免疫细胞。测试了αPD-1在激活MPDO中CD8 T细胞和诱导肿瘤细胞死亡的功效。发现IL-2和αPD-1扩增的TIL比其他方法更好地浸润MPDOs，更有效地杀死黑色素瘤细胞。发现小分子navitoclax提高了TIL的治疗效果。
研究路线图
研究结果
1 建立黑色素瘤类器官
收集30个患者样本中，有22个成功构建类器官，同时鉴定类器官中免疫细胞肿瘤。表面胶原凝胶和基质胶中的黑色素瘤类器官与其亲本黑色素瘤组织具有相似的形态和免疫细胞组成。
2 αPD-1诱导MPDO中的TIL扩增并增强对肿瘤细胞杀伤效果
3 αPD-1和IL-2能够增强TILs是杀伤效果
使用 IL-2 加 αPD-1 扩增的 TIL 产生显着更多的 CD8 T 细胞，显示更好的杀伤效果。
4 黑色素类器官筛选小分子化合物库，鉴定增强TIL功能的化合物
使用PI3K抑制剂（AZD8186，Copanlisib），Bcl-xl抑制剂（Navitoclax），BCR-ABL拮抗剂（达沙替尼），CDK抑制剂（Palbociclib，Seliciclib），PARP抑制剂（他拉唑帕尼），HDAC抑制剂（Entinostat），CXCR4抑制剂（AMD3100），CXCR2抑制剂（SB265610），FGFR抑制剂（罗加替尼）和CSF-1R抑制剂（GW2580）进行筛选，发现Navitoclax增强了TIL对MPDO的细胞毒性。
结论：
本研究构建MPDO的免疫细胞组成和形态与其原发性肿瘤的免疫细胞组成和形态非常相似。与其他扩增方法相比，用IL-2加αPD-1扩增的TIL对黑色素瘤表现出更好的趋化性和细胞毒性。还发现navitoclax增强了针对MPDO的TIL细胞毒性。MPDOs有效地保留了人类黑色素瘤组织的基本特征，并维持了高度免疫抑制的TME。不仅可以研究肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用，还可以用于模拟TME内在免疫细胞对检查点阻断，TIL治疗和小分子靶向治疗的反应。因此，使用这些培养系统可以为开发个性化免疫疗法和为精准医学的临床转化工作设计联合疗法提供强有力的方法。
Ou L, Liu S, Wang H, et al. Patient-derived melanoma organoid models facilitate the assessment of immunotherapies. EBioMedicine. 2023;92:104614. doi:10.1016/j.ebiom.2023.104614
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