部分研究结果
研究目的
谱系可塑性与治疗抵抗：晚期前列腺癌在AR通路抑制剂（如恩杂鲁胺）治疗压力下，常通过谱系可塑性发生适应性转变，从AR阳性的腺癌（CRPC-AR）转变为AR低表达或阴性的、高度耐药的亚型，尤其是CRPC-NE。这种转变是治疗失败和疾病进展的主要原因。谱系可塑性通常由可逆的表观遗传重编程驱动，这为开发逆转耐药性的疗法提供了理论可能。
NSD2（又称MMSET）是催化组蛋白H3第36位赖氨酸二甲基化（H3K36me2）的关键酶。H3K36me2是一种与转录激活相关的组蛋白修饰，且已知能拮抗抑制性标记H3K27me3（由EZH2/PRC2复合物催化）。NSD2是否在CRPC-NE的谱系可塑性和耐药性中发挥核心作用？靶向NSD2能否逆转这一过程并恢复药物敏感性？
部分结果
1. 建立了模拟人CRPC异质性的小鼠来源类器官模型
2. NSD2与H3K36me2在CRPC-NE中特异性上调并与不良预后相关
在NE类器官细胞中，H3K36me2水平显著升高，而抑制性标记H3K27me3水平降低。NSD2（而非NSD1或NSD3）在CRPC-NE中特异性高表达，且其蛋白水平和酶活性在NE类器官中升高。
3. 类器官模型验证了NSD2是维持NE表型所必需的
在NE类器官（NPPO-1NE， NPPO-2）中，通过CRISPR-Cas9敲除Nsd2，导致：NE标记物（如CHGA， SYP）丢失。AR重新表达。组织学上向腺癌样表型逆转。
CUT&Tag分析显示，敲除Nsd2导致全基因组水平的H3K36me2丢失和H3K27me2增加。NE特异性增强子（由H3K27ac和H3K36me2标记）的染色质可及性降低，这些增强子调控着ASCL1、FOXA2等关键NE分化因子。
4. NSD2缺失恢复了对恩杂鲁胺的敏感性
Nsd2敲除或表达显性负效突变体H3.3K36M后，原本对恩杂鲁胺高度耐药的NE类器官，生长被显著抑制（IC50降至~3 μM或更低.
5. 小分子抑制剂（NSD2i）抑制NSD2具有协同治疗潜力
研究合成了一种新型、高选择性的NSD2小分子抑制剂（NSD2i），其体外抑制NSD2的IC50为3.8 nM，选择性超过其他测试的甲基转移酶（除NSD1外）10000倍。
NSD2i处理能降低H3K36me2水平，并在单细胞水平上诱导细胞从NE状态（簇2/3）向腺癌样状态（簇1）转变。在多种人类CRPC类器官亚型（CRPC-NE， CRPC-WNT， CRPC-AR）中，NSD2i预处理能显著增强恩杂鲁胺的疗效，并诱导协同的细胞凋亡（Bliss协同分数 > 10）
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