摘要
肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中约70%为周围性肺癌。早期筛查、诊断和治疗是提高患者生存率的最有效方法。周围性肺癌的介入诊断与治疗是介入呼吸系统疾病的主战场之一。近年来，许多新的诊断和治疗方法、技术和设备被开发出来，需要充分、合理地应用，以加强和提高介入呼吸疾病在周围性肺癌诊治中的适应性和效率。
肺癌是中国发病率和病死率最高的恶性肿瘤，且呈逐年上升趋势，严重威胁着人们的健康[1]，其中约70%为周围性肺癌[1]。综合分析2000 - 2009年的几项大尺度统计结果，中国非小细胞肺癌(NSCLC)患者的5年生存率I期约为70%，II期约为50%，III期约为15%，IV期约为5%，这表明患者在诊断时的分期与其预后有显著关系。因此，早期筛查、早期诊断、早期治疗是提高肺癌患者生存期的最有效方法。随着介入技术的不断发展，经支气管镜诊断和治疗中央型肺癌已基本满足临床需要。由于周围性肺癌的解剖特点，现有的介入呼吸病理技术尚不能满足其诊治的需要。然而，周围性肺癌的高发病率和患者的需求决定了周围性肺癌的介入诊疗是目前肺癌诊断的热点和难点，也是介入呼吸病理学的主战场之一。因此，有必要在开发新技术、新方法的同时，充分合理地利用、整合和优化现有的各种技术，加强和提高周围性肺癌的介入诊疗水平。
一、介入平台建设
介入呼吸病学从支气管镜发展而来，面临着更多的任务和要求。从诊断和治疗中央气道到胸膜、纵隔、小气道和肺周围，由于常规支气管镜无法直接到达这些部位，需要新技术、新方法和新设备进行诊断。准确的导航定位是诊断和治疗周围性肺病变的基本保证。
（一）锥形束CT（cone-beam computed tomography，CBCT）
CBCT又称c臂CT、血管造影CT等，是一种基于c臂x线旋转扫描和三维重建的体积成像新技术。它可以实现类似于多层螺旋CT的体积成像，并可以实现类似于CT图像的AP、侧位、轴向等多方位重建。由于CBCT在介入诊断和治疗中能够进行实时三维成像，因此具有良好的特异性和敏感性。它可以为介入诊断和治疗提供术中实时病变信息，以及材料或治疗装置是否位于病变位置，对介入过程没有明显影响。因此，近年来CBCT已成为一种非常受重视的呼吸干预设备[1]。Kheir et al.[5]的回顾性研究表明，与单独应用电磁导航支气管镜(ENB)相比，ENB联合CBCT具有更高的诊断率(ENB: 51.6% vs ENB-CBCT: 74.2%)，多因素分析表明，ENB-CBCT在诊断率上具有显著优势(OR=3.40, P<0.05)，且安全性相似。机器人辅助支气管镜技术发展迅速。梅奥诊所最近发表了一项包括30名患者的初步研究。同时，CBCT与机器人辅助支气管镜对肺周围病变的总体诊断率可高达93.3%。平均而言，基于CBCT的图像信息在术中至少经历了一次规划调整，96.7%(29/30)的目标病变可在实时透视下观察到，证实了基于术中实时CBCT[6]整合多种技术进行路径调整的可行性、必要性和优势。
（二）径向支气管内超声（radial endobronchial ultrasound,R-EBUS）
R-EBUS通过旋转转子探头，可在4厘米范围内对组织结构进行360°二维扫描成像，是最简单实用的病变识别工具。R-EBUS定位完成后，需要取出超声探头，然后将活检钳通过手术孔送入原定位位置进行活检。这个过程可能会导致活检工具移位，导致活检失败。引导鞘(GS)在一定程度上确保活检工具位于病变内部，允许重复和精确取样，提高诊断准确性，并具有压缩止血作用。Meta分析显示，R-EBUS诊断周围性肺癌的敏感性和特异性分别为72%和99%，气胸的发生率仅为0.7%。
（三）导航气管镜
虚拟导航支气管镜检查(Virtual navigation bronchoscopy, VNB)是在手术前利用CT扫描图像规划理想路径到达病灶，术中引导支气管镜到达病灶。Meta分析显示，VNB对周围性肺病变的总体诊断率为74.2%。对于直径≤2.0 cm的病变，VNB的诊断率优于非VNB[8]。在VNB过程中，无法实时调整导航误差，无法实时反馈支气管镜位置。ENB克服了这一限制。ENB也是术前CT扫描图像形成病灶的理想路径(类似于VNB)，但支气管镜在手术过程中通过电磁定位技术实时引导至目标病灶。目前最大的一项多中心前瞻性研究结果显示，ENB的总体诊断率为67.8%，诊断恶性肿瘤的敏感性为62.6%，气胸和出血的发生率分别为4.7%和2.7%。Meta分析显示，与VNB相比，ENB提高了诊断肺结节的特异性，但敏感性差异无统计学意义[10]。VNB和ENB可为到达病灶目标提供理想的通路，缩短手术时间。
（四）机器人支气管镜
与传统的支气管镜相比，机器人支气管镜直径更小，可以接触到更多的远端支气管，并且具有更好的可视性、稳定性和灵活性。同时具有支气管镜导航功能，有望提高周围性肺癌的诊断率，减少手术时间。目前，机器人支气管镜检查有Auris Monarch和Intuitive Ion两个平台。Auris Monarch平台的机器人支气管镜是基于电磁制导的。支气管镜外径4.2 mm，工作通道2.1 mm。直观离子平台的机器人支气管镜是基于形状传感技术。支气管镜外径3.5 mm，工作通道2.0 mm。两种平台的初步研究显示，导航成功率为96% ~ 98%，诊断率为74% ~ 81%，并发症发生率约为3%[11-12]。
（五）增强透视（augmented fluoroscopy,AF）
AF又称透视融合，是利用术前CT图像生成肺部三维结构图，从结节中提取数据，在术中与实时透视图像进行匹配，并在透视图像上标记引导路径和活检目标，从而引导活检工具到达目标。AF可以在实时透视图像上清晰显示传统透视无法显示的病变，有助于准确定位周围型肺癌，有望提高诊断率。2021年，Cicenia等人发表了首个前瞻性多中心研究，评估肺视觉平台引导下肺周围结节定位的成功率和诊断率。共纳入55例患者，并进行了57例AF引导活检。结果显示，定位成功率为93.0%，手术当天基于快速现场评估的诊断率为75.4%。
此外，还有周围性肺癌介入消融治疗设备及相关配套器械。因此，随着专业的发展，原有支气管镜室的空间和配置已经不能满足现有介入呼吸病理学发展的需要。目前的趋势是呼吸介入室和混合介入手术室。有条件的单位应建立可进行气道、血管、经皮、食管介入手术的复合型多功能介入手术室。设备包括CBCT、CT、超声等定位设备。设计还应考虑内窥镜、导航设备、介入治疗设备等相关设备的布置，有机安排手术和设备间隔。这些内容将刊登在2023年出版的《国际呼吸科学杂志》第3期上。
二、导航技术及影响因素
导航技术是周围性肺癌诊断和治疗的关键技术之一。经过20多年的不断发展，从最初的虚拟导航发展到电磁导航、光学导航、4D导航等各种功能强大的导航系统。虽然新的导航系统采用了最新的高科技技术，但其整体诊断效率并不理想。一项荟萃分析报告显示，VNB和ENB对周围性肺病变的总体诊断率为70% ~ 83%[10]。这也说明各种导航支气管镜都可以从规划中得到理想的路径，但在实际操作中，仍有许多影响因素需要考虑和解决。
呼吸运动和麻醉时肺容量的变化是影响导航技术效率的重要因素，其他因素如活检方法(活检钳、穿刺、冷冻)也值得关注。研究表明，46%的肺小结节的运动程度大于其本身的体积，特别是在肺病变下部呼吸时。开发呼吸运动解决方案，如呼吸门控技术和手术期间的实时可视化。CBCT可术中扫描，清晰显示病变及材料(治疗)装置是否在病变内。有研究报道，约89%的患者在全麻后至少有一个肺段出现肺不张。进一步研究表明，在全麻期间，采用预防性通气策略[气管插管通气，低吸入氧浓度(FiO2)， 8-10 cmH2O (1 cmH2O=0.098 kPa)呼气末正压]的患者发生肺不张的比例仅为28.9%，明显低于标准通气策略(喉罩通气，100% FiO2，无呼气末正压;84.2%， p <0.001)。
因此，在临床中将导航技术应用于周围性肺癌的诊治时，除了选择合适的导航技术外，还需要注意导航的影响因素及解决方案。值得一提的是，目前使用的各种导航系统需要昂贵的设备和耗材，以及相关的配套设备，这是大多数医院难以承受的。一种简单、适用、经济的导航技术是大多数基层医院的需求。作者团队报告了一种基于数字标记和手工绘图的简单导航技术。基于这种简单的手工绘图导航方法，肺周围病变的阳性诊断率与虚拟导航相比差异无统计学意义(75.00% vs 61.90%， P=0.257)，所用时间更短[17]。
三、介入消融治疗
肺癌介入消融治疗是呼吸介入领域中一个需要特别关注的领域。经皮肺癌介入消融治疗在国内开展时间较长，取得了较好的效果和经验，但缺乏前瞻性、高质量的临床研究。经支气管镜介入消融虽短时间未开展，但进展缓慢。有两个主要的限制。一方面，如何准确到达周围肺病变，另一方面，如何选择合适有效的消融技术。近年来，介入性呼吸疾病在这两个方面取得了进展。通过上述各种导航技术和定位装置，目前在临床实践中基本可以通过支气管准确到达肺周围病变，并通过超声或影像学进行确认。当然，还需要进一步的改进和完善。
（一）射频消融（radiofrequency ablation，RFA）
RFA是一种经典的烧蚀技术，涉及电子分裂并产生375- 500khz频率的热量。射频导管将能量传递到靶组织，使局部温度超过60℃，引起凝固性坏死。既往研究证实了支气管镜RFA治疗周围性肺癌的可行性和安全性。但由于肺泡气体的解剖特点，加上常规RFA局部温度过高，容易形成结痂，影响温度传递，使消融范围过小，影响治疗效果。近年来，许多设备被开发出来，以增加肺结构的RFA范围[18-19]。我的团队与一家公司合作开发了一种新的RFA系统，该系统在动物实验中被证实是可行和安全的。烧蚀范围可达3cm[20]左右。该系统已在国内完成了前瞻性、多中心、单组目标值临床研究，结果值得期待。
（二）微波消融（microwave ablation，MWA）
近年来广泛应用的另一种技术是MWA。MWA是一种基于磁场的技术，利用频率在300 MHz ~ 300 GHz的电磁波对肿瘤细胞进行高温热损伤，通过能量消融诱导凝固性坏死。受高耐高温和热沉积效应的影响较小，能产生更大、更均匀的烧蚀区。它也适用于大血管结构周围的肿瘤消融。MWA对原发性和转移性肿瘤以及早期和晚期肺癌均有效[21-23]。可清除残留肿瘤细胞，减少局部复发，达到延长生存时间，提高生活质量的目的。近年来，有研究报道ENB引导下经支气管镜行WMA治疗不能手术的周围性肺癌。结果2年内肿瘤完全消融率为78.6%，局部控制率为71.4%。无肿瘤进展的平均生存时间为33个月。气胸和咯血的发生率分别为6.67%和3.33%[24-25]。
（三）热蒸汽消融（bronchoscopic thermal vapour ablation，BTVA）
BTVA将高温水蒸气注入目标病变的近端支气管，然后水蒸气通过支气管传播到远端目标病变，引起炎症、肺不张、缺血性坏死，达到肿瘤消融的目的。BTVA只需要准确确定病变所在的亚段支气管，无需准确定位病变的位置。Steinfort等[26]在支气管镜下应用BTVA治疗6例周围性肺癌患者，患者耐受性良好。其中5例患者随后行手术切除。组织学结果显示，消融区热损伤边界清晰，足够的热剂量可使消融区组织均匀坏死。该技术目前处于临床试验阶段。
（四）光动力治疗（photodynamic therapy, PDT）
PDT是一种通过静脉注射给患者使其保持高浓度并在肿瘤组织中停留较长时间的光敏剂。当光敏剂从正常组织中清除后，肿瘤组织中的光敏剂会被特定波长的激光激活，从而导致肿瘤坏死。过去，支气管镜下PDT主要用于治疗中心性或支气管内肺癌。近年来，导航技术的发展，以及新型激光器件和光敏剂的出现，为PDT治疗周围性肺癌开辟了前景。Usuda等[27]在GS固定、R-EBUS和胸部x线片确认下，采用新型激光探针和第二代光敏剂(talapofena)经支气管镜治疗7例Ⅰa期周围性肺癌。术后2周、3个月复查，无不良反应发生。术后6个月评价，3例患者完全缓解，4例患者临床稳定。目前，周围性肺癌的其他消融技术，如冷冻消融[28]、激光消融[29]、近距离放疗、脉冲场效应等也在发展中，为后续局部消融治疗提供了更多选择。同时，局部消融治疗也可联合全身化疗或放疗，提高患者的总生存期和无进展生存期[30-31]。此外，局部消融治疗引起肿瘤组织变性坏死，同时释放肿瘤抗原，刺激机体免疫应答，与免疫治疗[32]有协同作用。
综上所述，肺癌作为呼吸系统常见病和主要死亡原因，必然是呼吸干预疾病的主战场之一。随着周围性肺癌成为主要类型，周围性肺癌的介入治疗应成为重点方向。在多种技术基础上，重点推进介入技术平台建设、导航技术整合优化、局部消融技术研发以及基于局部治疗的综合治疗和前瞻性临床研究。周围性肺癌介入治疗是临床需求，是介入呼吸疾病发展的动力，是介入呼吸疾病从小众专科向强势专科或高校专科发展的重要方向。
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