PAK1调控新冠病毒入侵，可作为广谱抗新冠病毒感染药物靶点

近日，由广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心张玉霞教授团队主导的一项在新型冠状病毒（SARS-CoV-2，以下简称新冠病毒）入侵机制及广谱抗病毒药物的研究取得重要进展，研究成果以“P21蛋白激活激酶1（PAK1）介导的细胞骨架重排促进新冠病毒入侵和ACE2自噬降解（P21-activated kinase 1 (PAK1)-mediated cytoskeleton rearrangement promotes SARS-CoV-2 entry and ACE2 autophagic degradation）”为题，发表于《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）。

过往研究发现新冠病毒的棘突蛋白可与细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体相互作用，促进病毒附着和进入细胞，并导致ACE2降解。但是棘突蛋白介导新冠病毒入侵并促进ACE2的降解的分子机制尚不完全清楚。本次研究团队发现棘突蛋白-ACE2通过自噬被细胞内吞和降解，这一过程依赖于网格蛋白介导的内吞作用和PAK1介导的细胞骨架重排。此外，细胞中游离的棘突蛋白则以溶酶体依赖的方式被选择性地裂解为S1和S2亚基。团队还发现，泛PAK抑制剂FRAX-486可以恢复细胞表面的ACE2表达，抑制新冠病毒不同变异株的感染(图1a)。经FRAX-486治疗的仓鼠肺部病毒载量显著降低，肺部炎症明显减轻 （图1b-e）。

图1. PAK1促进冠病毒入侵细胞和ACE2降解，PAK1抑制剂有广谱抗新冠病毒活性。

a： PAK1抑制剂FRAX-486阻断SARS-CoV-2假病毒变异体（野生型、Delta和Omicron）进入ACE2-293T和Caco-2细胞。

b： FRAX-486治疗SARS-CoV-2感染的叙利亚仓鼠模型的体内效果评估示意图。

c--e：FRAX-486降低SARS-CoV-2感染仓鼠肺部的SARS-CoV-2 RNA载量 (c), 病毒滴度（d），降低肺部免疫浸润（e）GC376和PBS分别为阳性对照和阴性对照药物。

通过发现调控新冠病毒入侵宿主细胞并诱发ACE2降解的新机制，研究认为PAK1调控新冠病毒入侵，可作为广谱抗新冠病毒感染药物靶点。

张玉霞教授担任智泽童康（广州）生物科技有限公司科学顾问，长期致力于阐述感染、免疫、代谢等疾病机制，发现疾病诊断和治疗靶点，其团队多项研究成果发表于Cell以及Nature与Science子刊。本文第一作者刘明博士擅长蛋白质与药物分子三维结构模拟，感染以及慢病相关分子机制研究，研究成果颇丰。该研究也是大湾区科教合作的典型项目，香港大学Jasper Fuk-Woo Chan教授和广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室赵金存教授团队在体内攻毒实验中做出贡献。

本研究获得了国家自然科学基金，广东省基础与应用基础研究基金联合基金，广东省钟南山医学基金会，香港优配研究金等项目的资助。