*以下文章来源于公众号仪器信息网，作者仪器信息网
线粒体作为细胞的“能量工厂”，其基因组（mtDNA）突变会引发多种罕见遗传病，包括Leber遗传性视神经病变、线粒体肌病等。这类疾病多为单基因隐性遗传，临床缺乏有效治疗手段，基因编辑技术被视为最具潜力的治愈方向。然而，线粒体有独特的生理环境：缺乏核基因组的DNA修复机制、高氧化应激状态、mtDNA拷贝数众多且呈环形闭合结构。这导致传统碱基编辑工具面临三大瓶颈：脱靶编辑风险高、对mtDNA的靶向特异性不足、编辑效率与精准度难以兼顾，严重制约了线粒体基因治疗的临床转化。
在此背景下，卢培龙课题组在线粒体DNA编辑工具的理性设计方面取得重要进展，成功开发出新型碱基编辑器，为解决线粒体基因编辑的“精准性”难题提供了创新性方案，研究成果已在《Nature Structural & Molecular Biology》期刊发表。仪器信息网特邀论文第一作者米黎助理研究员进行专题报告，深度解析该技术的研发与应用。
研究亮点：
创新从头蛋白设计策略：团队摒弃传统改造思路，开发全新计算设计方案，通过在 DNA 结合 TALE 结构域与胞嘧啶脱氨酶之间构建结构刚性界面，形成统一的编辑模块 TOD（TALE-oriented deaminase）。这一设计从分子层面严格限制脱氨酶的活性窗口，从源头减少非目标脱氨基作用，为超高精度编辑奠定结构基础。
冷冻电镜验证结构合理性：通过冷冻电镜（Cryo-EM）解析TOD–DNA 复合物结构，明确证实该刚性界面的精准空间构象可有效约束脱氨酶作用范围，直接支撑了 "最小化非预期编辑" 的功能特性，为编辑特异性提升提供了直观的结构证据。
拆分版本实现脱靶近乎消除：为进一步强化特异性，团队开发拆分型编辑系统 DdCBE–TOD，该变体可显著降低脱靶编辑风险，实现近乎消除脱靶编辑的核心突破，彻底解决传统工具 "核质交叉靶向" 与旁观者编辑的双重痛点。
功能验证彰显临床潜力：作为概念验证，该编辑系统成功构建线粒体疾病小鼠模型，并在患者来源细胞中精准纠正了与 MERRF 综合征相关的致病突变，实现单核苷酸级编辑精度，证实其在疾病模型构建与致病突变修复中的双重应用价值，兼具靶向特异性与编辑有效性。
为聚焦分子生物学领域前沿进展，打通 “学术创新 - 技术落地 - 科研实践” 的衔接路径，仪器信息网特别策划举办《分子生物学前沿技术与转化应用》系列网络研讨会，米黎助理研究员将带来题为《高精度线粒体DNA胞嘧啶碱基编辑器的计算设计》的专题报告。
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报告摘要：本报告介绍基于蛋白质从头设计开发高精准基因编辑工具的策略。通过设计刚性的导向结构域，固定DNA碱基编辑器中的DNA结合结构域与脱氨酶的相对构象，使得碱基编辑活性位点精准指向目标碱基。实验结果表明，设计的导向结构域构建的线粒体胞嘧啶编辑器DdCBE-TOD几乎消除脱靶效应，并成功实现线粒体疾病模型构建及致病突变的单碱基修复。
会议时间：2026年1月23日 10:00-11:30
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| 视觉：长艳 柱子
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