司美格鲁肽片剂在胃中的作用位点解析
司美格鲁肽主要定位于胃上皮的表面粘液坑区域。为了更深入地了解司美格鲁肽在胃吸收部位的行为，对犬胃组织进行免疫荧光成像，给药后司美格鲁肽的强烈免疫反应性仅限于片剂鉴定部位及其周围的区域，而在远离药片表面的区域，则明显缺乏对司美格鲁肽的染色。
从而进一步证实了吸收发生在胃中高度局部化的环境中的说法。对司美格鲁肽定位的更仔细检查显示，反应性主要局限于胃粘膜凹坑和颈部区域的表面粘膜上皮细胞层，这也在大鼠中通过光学显微镜得到了证实。
图8 （A）片剂下方局部3F15（司美格鲁肽）免疫荧光反应性（红色）。细胞核用4′，6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI；蓝色）复染。比例尺，2mm；（B）3F15反应性（红色）仅限于颈部区域。大部分H+/K+ATP酶（绿色）阳性顶叶细胞位于较深的层中，但在暴露于管腔司美格鲁肽的颈部区域可以发现一些分散的顶叶细胞。比例尺，200μm
图9 （C）3F15（红色）、β-连环蛋白（紫色）、ZO1（绿色）和DAPI（蓝色）。上皮最上部区域的变慢以白色星号为标志；司美格鲁肽也在较深、完整的层中检测到（白盒）。比例尺，200μm；（D）（C）中方框区域的放大倍数更高。与管腔司美格鲁肽直接接触的顶端ZO1（绿色）标记的完整紧密连接。比例尺，40μm；（E）与不含β-连环蛋白的（D）区域相同。在粘膜细胞中观察到细胞内3F15反应性（红色）（用白色箭头标记）。3F15还可检测上皮下毛细血管（白色星号标记）中的司美格鲁肽。比例尺，40μm；（F）63×共焦11μm的最大投影图像z堆栈，显示与标记有平滑肌肌动蛋白（绿色）的血管（由白色箭头标记）相关的司美格鲁肽（红色）。比例尺，40μm
司美格鲁肽主要集中在表面粘液的细胞内。对大鼠口服司美格鲁肽后胃粘膜的电子显微镜（EM）研究显示，司美格鲁肽在粘膜的浅表和颈部区域有信号，通过表面粘膜上皮细胞中的强烈标记，在粘膜的表层最明显。在这些细胞中，在粘液囊泡之间的细胞质中观察到强大的免疫反应性，尽管粘液囊泡本身仍然没有标记。免疫反应性在粘液细胞的基底细胞质中也很明显，表明司美格鲁肽是跨细胞转运。粘液分泌细胞的顶端部分之间的连接复合体是完整的，这突出了不存在细胞旁定向吸收。在连接复合体下的粘液细胞之间的细胞外空间中不存在免疫反应性，进一步证实跨细胞吸收模式。在胃腺的颈部区域，在细胞质和壁细胞的细胞内小管微绒毛上观察到银色颗粒。
我司司美格鲁肽制剂研发进度及工作内容汇总
国标医药目前具备司美格鲁肽的原料药来源；
司美格鲁肽注射液和司美格鲁肽片剂，国标医药目前正在小试研究的过程中。
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参考文献：
[1] Aroda VR, Blonde L, Pratley RE. A new era for oral peptides: SNAC and the development of oral semaglutide for the treatment of type 2 diabetes. Rev Endocr Metab Disord. 2022;23(5):979-994.
[2] Buckley ST, Bækdal TA, Vegge A, et al. Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Sci Transl Med. 2018;10(467):eaar7047
供 稿 ｜ 蔡巍
排 版 ｜ 韦粤
审 定 ｜ 马海涛
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