热辣滚烫之图解司美格鲁肽的作用机制（二）—

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热辣滚烫之图解司美格鲁肽的作用机制（二）——懂的更多瘦的更快

国标检验检测

2024-02-29

导读：惊艳所有人

背景

上一期“点击回看”我们介绍了司美格鲁肽和SNAC的化合物结构及SNAC对司美格鲁肽吸收和保护机制，本期介绍影响司美格鲁肽吸收因素的微观分析的第一部分。

影响司美格鲁肽吸收

因素的微观分析

口服司美格鲁肽片剂的有效吸收取决于吸收促进剂SNAC的存在。司美格鲁肽与SNAC两种成分之间具有相互关系，它们对胃肠道生理特征具有相互依赖性，从而产生对司美格鲁肽吸收程度和性质的共同影响。

为了探索口服司美格鲁肽吸收部位的解剖位置，通过对人体和狗模型中进行一系列的研究。在禁食状态下用240毫升水单剂量口服司美格鲁肽（10毫克含300毫克SNAC；含有111In标记的离子交换树脂）后，使用闪烁扫描成像，观察到所有可评估的人体的胃中都发生了完全的片剂侵蚀（CTE）（CTE的平均时间，57分钟）。具有代表性的闪烁扫描图像在（图1）中显示。在该人体中，给药2分钟后没有发生片剂侵蚀，而140分钟后没有完整的片芯保留下来。

图1 健康人单剂量口服司美格鲁肽（10 mg）后2至140分钟，胃中片剂侵蚀的伽马闪烁成像。白色线条勾勒出胃部轮廓；胃内颜色（红/黄/绿/蓝）表示片芯和释放的放射性物质

司美格鲁肽血浆浓度证实了早期的全身吸收和一旦出现在全身循环中明显缓慢的消除阶段（图2）。同样，SNAC吸收开始得很早，并表现出快速消除，在约4至6小时后暴露非常有限（图3）

图2 健康人单剂量口服司美格鲁肽（10 mg）后，估计平均司美格鲁肽血浆浓度-时间曲线（n=26）

图3 健康人单剂量口服司美格鲁肽（10 mg）后的SNAC血浆浓度算术平均值-时间曲线（n=26）

胃的吸收可能会受到外源效应物（如食物）的阻碍。为进一步证实基于胃吸收的概念，并阐明胃中存在食物的潜在影响，对健康人进行食物效应研究，在进食或禁食状态下每天口服一次司美格鲁肽，持续10天。支持胃作为司美格鲁肽关键吸收位点的重要性，当在进食状态下给药时，25个人体中的14个人体中没有观察到可测量的司美格鲁肽暴露量，而在第10天，在其余11个人体中观察到有限的司美格鲁肽暴露量（图4，进食状态）。相反，所有在禁食状态下给药的人体都有可测量司美格鲁肽暴露量（图4，禁食状态），强调口服司美格鲁肽在胃中的吸收会因食物的存在而受阻，因此口服司美格鲁肽的给药应处于禁食状态。

图4 健康人在进食状态（n=25）和禁食状态（n=26）下每天口服一次司美格鲁肽的第10天的人体司美格鲁肽血浆浓度-时间曲线

为了支持胃吸收的临床观察，对狗进行相关机制研究。通过幽门结扎和胃内给药来预防肠道吸收，导致司美格鲁肽的血浆浓度与接受口服给药的未结扎狗的血浆浓度相当（图5），说明口服司美格鲁肽的吸收可能发生在胃中。

图5 幽门结扎可防止肠道吸收，幽门结扎（n=6）和未结扎（n=16）比格犬单剂量口服司美格鲁肽（9.4mg至12.7 mg）后的平均剂量标准化司美格鲁肽血浆浓度-时间曲线

为了明确证明胃在口服司美格鲁肽吸收中的主要作用，通过测量未经结扎的狗灌胃给药后脾静脉（脾静脉；排空胃腔）和门静脉（门静脉；排空胃肠系统）中司美格鲁肽的血浆浓度。给药后的前30分钟，脾静脉中的浓度更高，如脾静脉和门静脉之间的曲线下面积比（AUC0–30min）1.94 [95%置信区间（CI），1.15至2.74；P<0.05；图6]

图6 脾静脉和门静脉的图示，脾静脉负责胃腔的引流，门静脉负责胃肠系统的引流。比格犬（n=15）单剂量口服司美格鲁肽（10 mg）后脾脏和门静脉的平均司美格鲁肽血浆浓度-时间曲线

我司司美格鲁肽制剂

研发进度及工作内容汇总

国标医药目前具备司美格鲁肽的原料药来源；

司美格鲁肽注射液、片剂，国标医药目前在小试研究过程中。

如有项目合作洽谈，请来电国标副总经理董总，欢迎垂询！

董总：139 2619 9297

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