热辣滚烫之图解司美格鲁肽的作用机制（一）—

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热辣滚烫之图解司美格鲁肽的作用机制（一）——懂的更多瘦的更快

国标检验检测

2024-02-27

导读：惊艳所有人

背景

司美格鲁肽片剂用于治疗糖尿病的适应症已经在全球获批，用于治疗减重的适应症目前也在三期临床的过程中。目前上市的司美格鲁肽片剂的口服生物利用度为0.4~1%左右，7天连续口服给药才能和皮下注射1mg相当，并且个体差异性大，体内吸收变异系数大于100%，在连续给药达到血药稳态浓度之后的变异系数降低到约30%。

作为“富可敌国”的司美格鲁肽横空出世，2023年的销售额超越了200亿美金，作为第一个全球上市的GLP-1固体口服制剂，作者将分三期将系统介绍司美格鲁肽片剂的吸收机理，深入浅出的理解本品的相关技术特点。

司美格鲁肽及

SNAC的分子结构

司美格鲁肽分子结构中（图1），关键特征为18碳脂肪酸酰化取代，脂肪酸的酰化作用使司美格鲁肽分子在酸性条件和离子作用下产生多聚体的自主装，并且通过与白蛋白结合减缓酶的降解，从而延长司美格鲁肽的半衰期，由于司美格鲁肽的等电点为5.4，从而影响溶解度和非解离分子的比例。

图1 司美格鲁肽分子结构图

SNAC，化学名N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠，它是一种化学合成的脂肪酸衍生物，最早是由Emisphere公司在众多促渗透剂中筛选出来的高效分子。其化学结构式见下图（图2）

图2 SNAC分子结构式，pKa=5.0，钠盐呈碱性

SNAC对司美格鲁肽

吸收和保护机制

关于SANC的作用机制众说纷纭，早上世纪九十年代，Emisphere公司研发团队认为SNAC通过非共价键形式与API结合后，可使API构型改变，暴露出更多疏水区域，从而促进API的跨细胞膜渗透。2006年Emisphere团队提出SNAC的作用模式假说（图3）：载体分子SNAC与药物分子结合，形成可运输的复合物（疏水亲脂性），从而进行跨细胞转运；同时，由于二者的弱关联作用，载体和药物在进入血液循环时通过简单的稀释而分离。

图3 SNAC的作用模式假说

司美格鲁肽片剂口服后，其在胃内为跨细胞膜方式进行吸收。胃肠道细胞如同连续并排的门，跨细胞膜方式为从门板中间穿过进入，大多数小分子药物都是跨细胞膜吸收。司美格鲁肽片主要用了吸收促进剂SNAC，用量300mg，整片重量约400mg，除了药物量不同，辅料用量和组成完全一样，其口服吸收原理可以通过下图显示，具体见（图4，图5，图6）。

图4 司美格鲁肽片剂在胃内完全侵蚀

图5 SNAC的缓冲作用通过中和胃酸来提高局部的pH值；较高的局部pH值有助于保护司美格鲁肽免受酶降解并促进单体化

图6 SNAC使脂质膜流化以增加膜渗透性，并允许司美格鲁肽通过跨细胞途径穿过胃肠道的上皮细胞

基于以上图示的分析，司美格鲁肽片剂口服吸收的原理可以总结为如下三个方面：

（1）N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠（SNAC）在胃内提高了胃内局部的pH值，可降低胃蛋白酶的活性，减少司美格鲁肽被酶降解；同时可以提高司美格鲁肽的溶解度，有利于提高浓度梯度而促进扩散；

（2）SNAC可以改变溶液的极性来降低司美格鲁肽疏水链段的相互作用，促进寡聚物解离和提高其单体数量，便于单体暴露的脂肪链能更好的与细胞膜进行融合，推动跨膜吸收；

（3）SNAC可进入胃粘膜细胞的脂质膜层，使其脂质膜发生扰动，进而可逆性地促进司美格鲁肽的跨膜吸收。

胃肠道的生物特性显示：胃肠道的pH值逐渐升高，作为主要吸收单元的上皮细胞层，表面含有大量黏蛋白和各类消化酶，可阻滞药物吸收；药物通过浓度梯度扩散、主动转运、吞噬等方式进入上皮细胞内，再扩散进入到循环系统，跨细胞膜吸收的药物还可能需经历细胞内溶酶体的降解，P-蛋白等的外排等；因此对于大分子药物，胃肠道吸收差，由于分子量大、亲水性强、消化酶降解、黏液蛋白结合等因素，因此吸收难度远远大于小分子化合物。

我司司美格鲁肽制剂

研发进度及工作内容汇总

国标医药目前具备司美格鲁肽的原料药来源；

司美格鲁肽注射液、片剂，国标医药目前在小试研究过程中。

如有项目合作洽谈，请来电国标副总经理董总，欢迎垂询！

董总：139 2619 9297

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