肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症之一，根据其组织病理学特点主要分为非小细胞癌（包括腺癌和鳞状细胞癌等，约占所有肺癌85%）以及小细胞癌。为了深入理解肺癌的发展过程并探索有效的治疗手段，研究人员通常会利用肺癌细胞模型在体外模拟肺癌的生物学特性，为肺癌的诊断和治疗提供重要的科学依据。今天，小源给大家介绍一下肺癌研究中常用的细胞模型及其应用。
人非小细胞肺癌细胞（A549）
货号：YC-C016
来源：人肺腺癌细胞系，取自58岁男性的肺腺癌组织。
基因突变：KRAS突变（G12S）。
特性：该细胞系能分泌肺表面活性物质，具有Ⅱ型肺泡上皮细胞功能，是肺腺癌和Ⅱ型肺泡上皮细胞的经典模型[1]。广泛应用于抗癌药物筛选与评估、肺癌肿瘤、基因编辑等研究。
应用实例：UXS1基因在细胞代谢等过程中可能有着重要作用。Doshi等人[2]使用UXS1-iKO（诱导型）A549细胞和UXS1-KOA549细胞，发现UXS1基因缺失会扰乱糖核苷酸的清除。与正常A549细胞相比，UXS1基因敲除的细胞在特定代谢条件下，增殖能力明显下降，显示出糖核苷酸代谢在维持癌细胞增殖优势中的关键作用。进一步研究发现糖核苷酸代谢的改变还影响了癌细胞的信号通路。一些与细胞存活和耐药相关的信号受到干扰，意味着通过调控糖核苷酸代谢，有可能克服癌细胞的耐药性，这为开发新型抗癌药物和联合治疗方案提供了新的思路。
图1 UDPGA 积累导致高尔基体功能障碍，从而导致 EGFR 失活。
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人非小细胞肺癌细胞（NCI-H1299）
货号：YC-D010
来源：该细胞系是从接受过放射治疗的患者的肺淋巴结转移中建立的，属于非小细胞癌的大细胞癌亚型。
基因突变：TP53功能缺失[3]。
特性：TP53缺失导致对DNA损伤反应和修复能力异常。增殖能力、迁移和侵袭能力较强。常用于转移机制与肿瘤侵袭研究、TP53相关信号通路、药物耐药和靶向治疗研究等。
应用实例：Yan等人[4]使用LAPTM4B基因敲除H1299细胞模型来研究LAPTM4B在非小细胞肺癌中对铁死亡的影响。研究发现，敲除LAPTM4B后，NCI-H1299细胞中与铁死亡相关的代谢物显著改变，特别是与谷胱甘肽代谢、半胱氨酸和蛋氨酸代谢相关。LAPTM4B的缺失导致细胞内脂质过氧化和丙二醛（MDA）水平增加，同时谷胱甘肽（GSH）水平下降，这些变化是铁死亡的典型特征。此外，LAPTM4B的缺失还导致线粒体结构异常，表现为线粒体体积缩小和变形。这些结果表明LAPTM4B通过抑制SLC7A11蛋白的泛素-蛋白酶体降解来抑制铁死亡，进而促进NSCLC的进展。
图2 LAPTM4B抑制SLC7A11的泛素化-蛋白酶体降解
人肺腺癌细胞（PC9）
货号：YC-C114
来源：肺腺癌（分化型）组织。
基因突变：EGFR突变（19号外显子缺失，del E746_A750）。
特性：EGFR突变使其对EGFR抑制剂高度敏感，是肺腺癌中经典的靶向治疗研究模型，尤其是EGFR-TKI（如厄洛替尼、奥希替尼）耐药性研究[5]。此外，还常应用于肿瘤增殖、侵袭机制等研究。
应用实例：Pfeifer等人[6]使用了PC9细胞进行了全基因组CRISPR敲除（CRISPRn）和激活（CRISPRa）筛选，以识别EGFR突变肺癌对EGFR抑制剂耐药性的驱动因素。为了验证这些耐药基因，作者构建基因敲除或过表达细胞模型。其中，NF2基因的敲除导致PC9细胞对osimertinib产生耐药性，并激活了Hippo信号通路，特别是YAP1/WWTR1/TEAD轴。这一激活伴随着YAP1和WWTR1核定位的增加以及TEAD报告基因活性的增强。此外，抑制YAP1/WWTR1/TEAD轴的转录活性能够重新敏感化耐药细胞对osimertinib的反应，并预防耐药性持久细胞的形成。这些结果表明，Hippo信号通路在EGFR突变肺癌的耐药性中起着关键作用，为克服耐药性提供了新的治疗靶点。
图3 Hippo 通路调节 EGFR 突变肺癌中的奥希替尼反应
小结
除了上述常见的肺癌细胞，还有NCI-H520（人肺鳞癌细胞）、NCI-H1688（人小细胞肺癌细胞）、LLC（小鼠肺癌细胞）等不同类型的肺癌细胞，它们独特的起源、基因突变特征、耐药性、转移能力等，使其成为肺癌研究中的重要工具。大家可以根据不同的研究目标，选择合适的细胞系有助于更有效地推动肺癌的基础和临床研究。
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