病毒性肺炎是当前全球面临的重大公共卫生问题之一。在严重感染的情况下，病毒感染会引发细胞因子风暴和重症肺炎等过度炎症反应，导致临床病例的死亡。然而，目前对于病毒性肺炎的治疗方法仍然存在很大的挑战。因此，研究人员需要寻找更有效的治疗方法。
近日，深圳湾实验室传染病研究所刘文军团队和中国科学院微生物研究所合作在Molecular Therapy杂志（IF=12.4）上发表了题为“The extracellular cyclophilin A-integrin β2 complex as a therapeutic target of viral pneumonia”的研究论文。该研究发现，胞外cyclophilin A (eCypA)- integrin β2信号介导了病毒诱导的炎症反应，并证明了eCypA-integrin β2复合物是治疗病毒性肺炎的潜在靶点。其中，采用了源井构建的敲除PPIA基因的THP-1细胞和敲除BSG基因的THP-1细胞评估CypA和CD147在病毒诱导的炎症反应中的作用。
Cyclophilin A （CypA，亲环素A）是免疫应答的重要调节因子，主要分布于细胞质中，在缺氧、感染和氧化应激等刺激下CypA还能够分泌到细胞外。团队前期研究发现胞内CypA是一种重要的促炎因子（eLife，2017；Cell Reports，2021；FASEB J，2021；Cell Reports，2022；Frontiers in Immunology，2022；iScience，2023），而该研究则聚焦在病毒感染情况下诱导分泌的eCypA在炎症过程中作用。
研究者发现在临床患者、小鼠或细胞中，A型和B型流感病毒和SARS-CoV-2均可诱导eCypA的分泌增加，且eCypA能够促进炎症反应。在机制上，病毒诱导的eCypA与主要在白细胞表达的膜蛋白integrin β2结合，触发integrin激活，然后分别通过FAK/GTPase和FAK/ERK/P65信号通路促进白细胞迁移和促炎细胞因子表达。研究人员通过靶向eCypA的特异性单克隆抗体阻断eCypA与 integrin β2相互作用，成功减少了病毒感染小鼠中IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的产生、白细胞浸润和肺损伤。其中，研究人员使用了源井构建的敲除PPIA基因的THP-1细胞和敲除BSG基因的THP-1细胞来探究eCypA在病毒诱导的炎症反应中的作用。这些结果表明，eCypA-integrin β2结合后激活的信号通路在病毒诱导的炎症反应中发挥了重要作用，靶向eCypA的抗体可有效抑制病毒诱导的过度炎症反应。因此，阻断eCypA与integrin β2结合是治疗病毒性肺炎的有效手段，相关研究成果已获得国家发明专利（ZL202311469423.3）。此外，该研究还为其他炎症性疾病的治疗提供了启示，为开发新的抗炎症药物提供了新的思路。
图1. 胞外CypA与integrin β2结合调控炎症反应的新机制模型
参考文献：
Bai X, Yang W, Zhao Y, et al. The extracellular cyclophilin A-integrin b2 complex as a therapeutic target of viral pneumonia. Molecular Therapy. 2024;32(5):1-16.
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