近日，四川大学华西药学院李炼课题组在Nature子刊《自然通讯》（Nature Communications, IF: 16.6）上发表了题为“Cell surface patching via CXCR4-targeted nanothreads for cancer metastasis inhibition”的原创性研究论文。作者开发了一种在细胞表面大范围诱导CXCR4聚集的网状交联策略，可有效抑制自发转移瘤和弥散转移瘤[1]。该研究采用源井生物提供的小鼠乳腺癌细胞系(4T1-Luc)，作为抑制弥散性肿瘤转移的药效学评价模型。
图1 网状交联CXCR4受体策略联合光动力治疗抑制自发转移瘤和弥散转移瘤示意图
红色荧光标记的Nanothread-1在第一步给药后，呈环状均匀锚定于细胞表面。在此基础上，给予绿色荧光标记的Nanothread-2进行二次给药，发现红色荧光和绿色荧光高度重叠，其在细胞表面的分布也发生了显著改变，从均匀的环状变为浓集的点状。这表明两条聚合物在细胞表面发生相互作用，并可导致受体分布发生迁移。为了更直观地证明受体是否发生聚集，将细胞进行了转染，使CXCR4表达荧光。相较于未给药组、游离配体以及基于聚合物的多价配体网状交联策略对受体作用更强，可显著诱导受体聚集，改变CXCR4在细胞表面的空间分布。
图2 网状交联策略诱导细胞表面CXCR4聚集
进一步，作者发现不同的CXCR4拮抗模式对下游促转移通路的干预能力也不同，其中受体网状交联拮抗模式效果显著优于多价配体或游离配体。网状交联受体聚集可有效介导肿瘤种子表型重塑、种子-土壤交流截断、PMN土壤退化，阻断转移级联关键过程，将癌细胞限制在原位肿瘤部位。此外，作者在Nanothread-2的骨架上共价连接光敏剂，以“搭便车”方式实现光动力治疗的肿瘤靶向，不仅增强对原位肿瘤的杀伤，还可显著诱导免疫原性细胞死亡，激活抗肿瘤免疫应答。向小鼠体内静脉注射源井生物提供的生物自发光小鼠乳腺癌细胞(4T1-Luc)，构建弥散性肿瘤转移模型。联合治疗后的小鼠可抵抗弥散型肿瘤细胞在体内的生长和扩散，且效应记忆T细胞显著增加。这表明上述策略可同时抑制自发转移瘤和弥散转移瘤。
图3 网状交联策略“搭便车”光动力免疫疗法抑制弥散性肿瘤转移
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参考文献：
[1]Zhou, M., Liu, C., Li, B., Li, J., Zhang, P., Huang, Y., Li, L. Cell surface patching via CXCR4-targeted nanothreads for cancer metastasis inhibition. Nat Commun. 2024 15:2763. doi: 10.1038/s41467-024-47111-z
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