非小细胞肺癌由于TP53高突变水平表现出高耐药性，导致治疗效果差、生存率低。顺铂作为非小细胞肺癌的一线治疗药物，却也存在引起突变的风险。如果顺铂化疗期间p53突变累积，将进一步影响患者化疗后的生存率。因此，开发一种独立于p53通路的肿瘤药物治疗方案非常重要。
近日，中国药科大学姜虎林课题组在Nature子刊《自然通讯》（Nature Communications, IF: 16.6）上，发表了题为“Nanoparticles targeting mutant p53 overcome chemoresistance and tumor recurrence in non-small cell lung cancer”的原创性研究论文。该研究采用源井生物构建突变型p53质粒，通过考察转染质粒的H1299细胞的顺铂耐药性，深入阐明了以p53突变作为出发点以改良顺铂临床应用的局限性的必要性。
本项研究中，首先验证了肿瘤治疗期间顺铂进行性化疗耐药的一些可能机制，包括伴随着TP53突变风险增加，顺铂耐药性也增加。为解决这一问题，研究人员合成了由顺铂与氟伐他汀组成的Fluplatin并构建了最终制剂FP NPs。FP NPs不受p53突变的限制，靶向内质网后降解突变p53，并高效引发内质网应激，从而独立于p53途径发挥了有效的抗肿瘤作用。FP NPs减缓肿瘤进展，并体现出大幅度改善p53突变所带来的不良预后的潜力。
在这项工作中，作者验证了一些可能的机制，在非小细胞肺癌治疗过程中对顺铂进行性耐药。顺铂的抗肿瘤作用伴随着增加的TP53突变，进一步导致顺铂耐药。氟伐他汀的联用可以缓解顺铂治疗的瓶颈（图1)。
图1 顺铂与 p53 之间恶性累积的机制验证
作者通过配位反应合成一种由顺铂和氟伐他汀组成的前药Fluplatin并得到最终制剂FP NPs。同时，构建了FITC-Dil@FP NPs，并使用CLSM观察它们在细胞中的分布。结果如图所示。当Dil进入细胞时，PEG-PE插入细胞膜，并且在2小时观察到明显的分离。最后，通过ICP-MS对每个细胞器中的铂含量进行定量。FP NPs主要分布在内质网，各细胞器中Pt含量显著高于顺铂或Fluplatin。
图2 FP NPs的设计和表征
由于FP NPs的ER靶向能力，作者研究了它们的内质网应激诱导能力和相关机制。首先，使用CLSM对ER-Tracker Green 进行了共定位分析（图3）。结果表明，Dil@FP NPs在ER上持续积累，线粒体形态逐渐从最初的丝状转变为球形。与之前获得的结果一致，直到Dil@FP NPs处理后8小时才观察到线粒体中 Dil@FP NP 的显着积累，表明线粒体损伤是由内质网应激引起的。此外，用JC-1检查了线粒体的膜电位，FP NPs诱导的膜电位最低。
图3 FP NPs的作用机制的研究
参考文献：Bi, Yu-Yang, et al. "Nanoparticles targeting mutant p53 overcome chemoresistance and tumor recurrence in non-small cell lung cancer." Nature Communications 15.1 (2024): 2759.
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