北京时间10月7日17:30，2024年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，授予美国科学家维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和美国生物学家 加里·鲁夫坎（Gary Ruvkun），以表彰他们发现了微小核糖核酸（microRNA）及其在转录后基因调控中的作用。
microRNA，对于很多人来说是非常专业的词汇。它在人体发挥着什么作用，该调控机制的发现对生命科学有多大的作用？
生命研究领域的一项颠覆性发现！维克托·安布罗斯和加里·鲁夫坎发现的微小RNA（microRNA）是什么？
成熟的microRNA（简称miRNA）是一类天然生成的小型非编码RNA分子，长约21-25个核苷酸。microRNA与一种或多种信使RNA（mRNA）分子部分互补，其主要功能是以各种方式下调基因表达，包括翻译抑制，mRNA剪切和脱腺苷化。microRNA首先于1993年由Lee和他的同事提出， 而microRNA这一术语是在2001年创造。随后通过随机克隆和测序或计算进行预测，来自于各种生物体中的数以千计的miRNA已经得到鉴定。由桑格研究所创办的miRB，提供了miRNA命名，序列数据，注释和目标预测信息。
miRNA是如何产生的？
编码miRNA的基因比经过处理的成熟miRNA分子长得多。已知许多miRNA位于其前mRNA宿主基因的内含子中，并共享其调控元件、初级转录物，并具有相似的表达模式。对于其他的miRNA基因——需要从其自身启动子转录的miRNA，这类miRNA已经鉴定出少数几个初级转录产物。microRNA通过RNA聚合酶II被转录为名为pri-miRNA的大型RNA先导物，并由5'端帽子和polyA尾部组成。pri-miRNA在细胞核中由微处理器复合物处理，该微处理器复合物由RNase III酶Drosha和双链RNA结合蛋白Pasha/DGCR8组成。得到的pre-miRNA长度约为70个核苷酸，折叠成不完美的茎环结构。然后pre-miRNA通过karyopherin exportin 5（Exp5）和Ran-GTP复合物输出到细胞质中。Ran（ras相关核蛋白）是一种属于RAS超家族的小型GTP结合蛋白，对于RNA和蛋白质通过核孔复合体至关重要。Ran GTPase结合Exp5并与pre-miRNA形成核异源三聚体。一旦进入到细胞质中，pre-miRNA经过RNAse III酶Dicer的另外处理步骤产生长度约为22个核苷酸的双链RNA。Dicer同时也启动了RNA诱导沉默复合物（RISC）的形成。RISC负责由miRNA表达和RNA干扰而观察到的基因沉默。
miRNA的产生路径
图源：搜狗百科
DICER的功能有哪些？
Dicers是包含ATPase/RNA解旋酶，DUF283（功能域未知）域，PAZ（Piwi，Argonaut和Zwille）域的大型200kDa的蛋白质，其可以结合mi和siRNA的特征性双碱基3'突出端，两个催化性RNase III结构域（RIIIa和RIIIb）和C末端双链RNA结合结构域（dsRBD）。Dicer作为一种单体发挥作用，并具有一个处理中心，处理中心具有分子内二聚化的两个RNase III结构域。每个RNase结构域独立地切割双链体的一条RNA链以产生具有2-nt 3'突出端的产物。除了从pre-miRNA剪切得到miRNA之外，Dicer酶还将dsRNA加工成siRNA。在Dicer切割之后，miRNA的生成途径类似于动物中RNA干扰（RNAi）的主要步骤。与siRNA不同的是，microRNA可以指导RISC通过翻译抑制（基于miRNA和mRNA之间的较低互补性）下调基因表达，或者作为siRNA进行并介导mRNA切割。转录后机制的选择不是由沉默RNA（siRNA或miRNA）的来源决定的，而是由互补程度决定的。如果miRNA与其靶标完美或几乎互补，则可特异性切割靶mRNA。内源表达的miRNA通常与其靶基因不完全互补，并通过翻译抑制调节对基因表达的影响。
RISC复合体是什么？
当切酶切割pre-miRNA茎环时，形成两个互补的短链RNA分子，但只有一个会整合到RISC复合物中。RISC是含有Argonaute（Ago）家族蛋白质成员的核糖核蛋白复合物。Argonaute蛋白具有针对与其结合的miRNA片段互补的mRNA链的核酸内切酶活性。Argonaut还负责选择引导链和破坏随从链。所引入的链被称为引导链，引导链由argonaute蛋白根据其5'端的稳定性进行选择。称为随从链（*）的剩余链被降解为RISC复合物底物。dsRNA引导链的选择似乎主要基于dsRNA两端末端的稳定性。双链体5'末端2-4 nt的碱基配对稳定性较低的链优先与RISC缔合，从而成为活性miRNA。整合到活性RISC复合物中后，miRNA通过结合mRNA靶标的3'非翻译区（UTR）内的不完全互补位点发挥其调节作用。由miRNA的结合产生双链RNA，而双链RNA导致翻译抑制。
miRNA的作用机理是怎么样的？
miRNA基因通常是在核内由RNA聚合酶II(polII)转录的，最初产物为大的具有帽子结构(7MGpppG)和多聚腺苷酸尾巴(AAAAA)的pre-miRNA。pre-miRNA在核酸酶Drosha和其辅助因子Pasha的作用下被处理成70个核苷酸组成的pre-miRNA。RAN–GTP和exportin 5将pre-miRNA输送到细胞质中。随后，另一个核酸酶Dicer将其剪切产生约为22个核苷酸长度的miRNA:miRNA*双链。这种双链很快被引导进入沉默复合体(RISC)复合体中，其中一条成熟的单链miRNA保留在这一复合体中。成熟的miRNA结合到与其互补的mRNA的位点通过碱基配对调控基因表达，从而调节转录和翻译。
生物体在生长过程是做减法的过程 例如眼睛里为什么不会分泌胃酸？并不是因为不能产生这个功能， 而是在基因的表达过程中被减去了，mRNA就像是打工人负责干活而miRNA就是杀手负责干掉一部分mRNA 让他们选择性表达翻译对应的蛋白质。
miRNA在研究中有哪些应用？
虽然miRNA在十年前就已经被发现，但是直到最近，研究人员才开始了解这些调控分子的功能范围和多样性。越来越多的证据表明，miRNA表现出与细胞生长，发育和分化有关的各种关键调节功能，并与各种人类疾病有关。几个miRNA已被发现与癌症和心脏病有关。表达分析研究揭示了与正常组织相比肿瘤中miRNA表达受到干扰。microRNA在乳腺癌，肺癌和结肠癌中失调，并在Burkitt's和其他人类B细胞淋巴瘤中上调。因此，人类miRNAs可能作为生物标记物会非常有用，特别是对于未来的癌症诊断，有关miRNA的研究正在迅速成为疾病干预领域的具有吸引力的研究方向。除了与癌症相关之外，microRNA还在控制心脏功能和功能障碍的多个方面中起重要作用。包括心肌细胞的生长，心室壁的完整性，收缩性，基因表达和心律的维持。研究表明miRNA的错误表达与多种形式的心脏疾病是具有绝对关联性的。
miRNA有哪些相关的产品？
miRNA研究具有很大的潜力，可能成为未来许多尖端医疗疗法的中坚力量。各领域学者对miRNA研究项目也逐渐增多，Sigma对这个快速发展的研究领域跟进了强有力的资源投入，包括miRNA分离，扩增，分析和功能分析。同时捷倍斯生物（GBCBIO）也提供miRNA提取试剂盒专门针对miRNA提取而开发的新一代产品，同时还可以提取small interfering RNA(siRNA), small nuclear RNA (snRNA)等small RNA，也可以用于Total RNA的提取。
| 货号 | 产品名称 |
|---|---|
| R8015 | miRNA Isolation Kit miRNA提取试剂盒 |
品牌优势
捷倍斯生物可以提供专业和完善的核酸分离纯化解决方案，有硅胶柱法、磁珠法与溶液直接法的核酸纯化产品，在二代测序的样品前处理方面有着专业的技术与积累，有完善的针对唾液、血液与血浆等样品的保存、运输与高通量核酸纯化等整套的解决方案。 在诊断试剂原料方面，捷倍斯生物可以提供生物染色剂、高端的表面活性剂、显色底物、生物缓冲剂以及酶制剂与其稳定剂等系列产品。
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