细胞代谢 ― 药物发现的新途径
药物靶点鉴定是发现和开发安全有效疗法的关键步骤。能量代谢通常被认为仅提供“管家”功能，但是现在正成为影响许多细胞功能的关键因素。代谢功能障碍也与越来越多的不同疾病状态相关。因此，研究调控能量代谢的基因、蛋白质和通路是一种有希望用于开发各种疾病新型治疗策略的新途径。
这一简便的参考指南提供了影响以下关键疾病领域的代谢靶标
示例：
- 癌症和免疫肿瘤学
- 神经退行性疾病
- 获得性代谢紊乱，包括糖尿病和心血管疾病
我们希望本指南能够激发您通过能量代谢这一全新视角重新审视治疗策略。如需了解如何将用于测量能量代谢的安捷伦解决方案纳入您的靶标鉴定工作流程，请单击此处：
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癌症和免疫肿瘤学
能量代谢的改变现已被视为癌症的标志。因此，对影响代谢通路的靶标的鉴定为可能有效的癌症疗法提供了关键见解。研究人员在确定癌细胞中的药物靶点方面已经取得了重大进展，其中着重强调了代谢中间体是癌症药物发现中的关键靶标。
靶标：致癌基因、相关分子靶点和和代谢通路
致癌基因负责将癌细胞能量代谢改编为倾向于生物质积累和糖酵解能量产生，而非非增殖性细胞中发生的线粒体能量产生。致癌基因通路中间体（包括基因、蛋白质和酶）代表了有前景的癌症治疗靶标。
靶标：营养物质输送和利用
为支持生物质积累，癌细胞增加了对肿瘤微环境中的底物和营养物的摄取。潜在的代谢靶标主要能够抑制或激活与底物和营养物质输送或利用相关的基因、蛋白质和通路。
靶标：免疫肿瘤学
肿瘤微环境中包括一系列不同的细胞类型，包括基质成纤维细胞、神经胶质细胞、巨噬细胞、骨髓衍生的肿瘤抑制细胞以及肿瘤耐受的 T 细胞和 B 细胞，这些细胞可以驱动或抑制肿瘤的形成和维持。代谢在免疫肿瘤学中驱动免疫细胞激活、增殖、归趋和功能，使代谢中间体成为肿瘤微环境中的关键靶标。
表 1列出了几种有癌症治疗前景的代谢靶标。这些代谢靶标的开发阶段和有效性范围从临床前延伸到临床以及临床后，并代表了药物靶点鉴定和验证的机会区域。
神经退行性疾病
线粒体功能障碍已被认为是导致神经退行性疾病的最常见原因，其主要与呼吸功能障碍(OXPHOS) 和通路中间体相关。鉴定影响线粒体代谢功能的特定蛋白质，有助于了解神经退行性疾病的潜在药物靶点。
线粒体是负责产生能量 (ATP) 和调节对细胞稳态至关重要的其他几个过程的细胞“发电厂”。神经细胞的能量需求高，且具有有限的再生能力；因此，这些细胞的存活高度依赖线粒体功能。事实上，越来越多的证据表明，线粒体蛋白和线粒体功能障碍是神经退行性疾病发病的原因，包括阿尔兹海默病、帕金森病、亨廷顿氏病和肌萎缩侧索硬化症 (ALS)。
靶标：线粒体功能障碍中的线粒体蛋白和中间体
测量代谢通路活性和中间体的研究表明，线粒体功能障碍是引起神经退行性疾病的主要原因。代谢靶标和关键驱动因素归因于：遗传突变（mtDNA 突变）、线粒体膜通透性和膜电位破坏、线粒体融合或裂变破坏、蛋白质和离子稳态受损、活性氧或者有毒聚集体的积累以及线粒体自噬功能失调。
表 2 列出了一些已作为神经退行性疾病的潜在靶点得到研究的线粒体蛋白质。与神经退行性疾病中的其他药物靶点相比，线粒体蛋白代表了相对较新的药物开发靶点。尽管以线粒体蛋白为靶点的疗法进入临床试验阶段的很少，但它们代表了一个有前景的新靶点领域。
糖尿病、心血管病及其他获得性代谢紊乱
营养物质过剩和压力过大的相关环境因素是肥胖的主要驱动因素，进一步导致并发症的出现，包括 2 型糖尿病和心血管疾病。调控代谢靶标以恢复能量稳态平衡至“正常”，代表了用于逆转或预防这些破坏性综合征有前景的治疗策略。
不同组织使用不同的营养物质来满足它们的能量需求。过量营养物质和底物可用性或长期暴露于错误的底物平衡会产生一系列影响，包括脂肪组织增加、炎症和胰岛素抵抗。鉴定具有能量底物摄取和利用活性的蛋白质（包括代谢通路和中间体）是潜在的药物靶点来源。
靶标：脂质与葡萄糖代谢和胰岛素抵抗
作为能量来源的脂质代谢和葡萄糖代谢之间存在负反馈。脂肪酸氧化与葡萄糖氧化（包括线粒体解偶联减少）之间的能量平衡受能量底物摄取和利用中的活跃蛋白质的影响。
表 3 列出了先前已作为与肥胖、糖尿病和心血管疾病相关代谢紊乱的潜在靶标得到研究的蛋白质。
实用资料
DrugBank 数据库是一个公共数据库，提供独特的生物信息学和化学信息学资源，将详细的药物数据与完善的药物靶点信息相结合。链接地址：https://www.drugbank.ca/
CenterWatch 是一个临床试验数据库，基于当前的临床试验确定药物开发的趋势。链接地址：https://www.centerwatch.com/directories/1067-fda-approved-drugs
KEGG 疾病数据库包括一系列疾病条目，仅关注干扰因素，提供对大多数疾病来说未知的分子网络的详细信息。链接地址：https://www.genome.jp/kegg/disease/
参考文献
声明：仅供研究使用，不用于诊断性操作。
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