生趣新知 | 儿童allo-HSCT后应用rhTPO安全有效，为移植后血小板管理增添新证据

造血干细胞移植（HSCТ）是多种血液系统疾病如再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征和白血病等的根治性治疗方法。其中，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）通过替代异常的造血系统并发挥移植物抗白血病效应，在治疗难治性或进展迅速的血液系统恶性肿瘤方面具有显著优势。然而，allo-HSCT也面临诸多挑战，包括移植物抗宿主病（GVHD）风险和免疫重建延迟。

对于儿童和青少年患者而言，尽管allo-HSCT具有明确的治疗获益，但由于其免疫系统尚未完全发育且对并发症更为易感，使得allo-HSCT在儿科血液病治疗中面临特殊挑战。血小板植入延迟是主要并发症之一，可导致血小板持续生成不足、血小板减少症迁延不愈，从而增加出血风险，需反复输注血小板，并加剧移植后护理的复杂程度。尽管血小板输注是当前血小板减少症的标准治疗手段，但该方案仍存在诸多风险，如输注反应、无效输注、输血相关感染以及血液资源短缺等。因此，改善allo-HSCT后的血小板植入状况已成为临床研究的重要方向。

血小板生成素（TPO）作为调节巨核细胞增殖、成熟及血小板生成的关键细胞因子，已成为促进造血干细胞移植后血小板恢复的治疗药物。重组人血小板生成素（rhTPO）在改善成人造血干细胞移植后血小板恢复方面已显示出良好疗效和安全性。然而，在儿童和青少年这一特殊群体中，其用于造血干细胞移植后的安全性和有效性数据仍较为有限，有待进一步深入研究与探索。

该研究旨在评估在接受HSCT治疗的血液系统疾病儿科患者中，于血小板植入前给予rhTPO的安全性和有效性，并分析rhTPO对GVHD发生率及其他移植相关结局的影响。

研究纳入2019年3月至2022年6月期间在新疆维吾尔自治区人民医院接受首次allo-HSCT的79例血液病患者，分为儿童组（0–9岁）和青少年组（10–17岁），其中儿童组36例，青少年组43例。79例患者的中位年龄为10岁（范围：4-16岁），男性39例（49.4%），女性40例（50.6%）；21例接受同胞全相合造血干细胞移植（MSD-HSCT），58例接受单倍体相合造血干细胞移植（Haplo-HSCT）。

所有患者于移植后第3–6天开始皮下注射rhTPO，剂量为300U/kg/天。在治疗期间，若连续两次（非同日）评估血小板计数均≥60×10⁹/L时，且排除血小板输注的短暂影响，则停止rhTPO给药。儿童组与青少年组患者使用rhTPO的中位时间分别为16天（范围：6–40天）和17天（范围：6–76天）。所有患者均应用甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯及环孢素预防GVHD，并应用多种药物联合方案预防allo-HSCT后相关并发症。

研究评估指标：血小板植入时间、血小板输注剂量、血小板恢复时间（血小板计数≥20×10⁹/L,≥50×10⁹/L,≥100×10⁹/L）、中性粒细胞植入时间、GVHD发生情况、感染发生情况、血小板植入延迟、继发性血小板恢复失败、移植相关并发症、出血事件，同时记录疾病复发及生存数据。

（二）移植相关并发症

● 在79例患者中，aGVHD的发生率为53.2%(42/79)，其中I-II级为34.2%(27/79)，III-IV级为19.0%(15/79)。儿童组和青少年组的aGVHD发生率分别为61.1%(22/36)和46.5%(20/43)，组间差异无统计学意义（P=0.195）。

●cGVHD发生率较低，儿童组为8.3%（3/36），青少年组为11.6%（5/43），组间差异无统计学意义（P=0.721）。

● 病毒再激活方面，儿童组发生巨细胞病毒（CMV）再激活11例，其中2例进展为CMV肠炎；另有3例发生EB病毒(EBV)再激活。青少年组中，CMV再激活11例，其中1例为CMV肠炎，另有1例发生EBV再激活。

（三）安全性分析

除出血事件外，两组均未观察到其他不良事件。儿童组和青少年组的出血发生率分别为19.4%（7/36）和20.9%（9/43），组间差异无统计学意义（P=0.870）。

所有存活患者的中位随访时间为573天（范围：42–1803天）。截至2024年9月13日末次随访，儿童组有3例患者死亡，但无一例死亡与allo-HSCT或rhTPO相关；青少年组所有患者均存活。

rhTPO未引发任何显著的安全性问题，且在患有血液系统疾病的儿童和青少年患者中，接受allo-HSCT后表现出良好的耐受性。本研究结果表明，rhTPO可能通过改善血小板恢复，为接受allo-HSCT治疗的儿童和青少年带来临床获益。

异基因造血干细胞移植是绝大多数血液系统恶性肿瘤的有效治疗方法。快速持久的造血重建是移植成功的必要条件，不仅能显著减少早期移植相关并发症，也与患者长期预后密切相关。血小板植入延迟是移植后常见且严重的并发症之一，发生率可达5％～37％。血小板植入延迟发患者需长期依赖外源性血小板输注，可诱导免疫紊乱，导致生存质量下降，甚至预后不良。

rhTPO作为促血小板细胞因子药物，其分子构造与内源性TPO结构相似，目前已广泛应用于多种血小板减少症的临床治疗，并显示出良好疗效。既往研究表明，在血液系统恶性肿瘤患者接受allo-HSCT后应用rhTPO可加速血小板恢复，另有动物实验通过将rhTPO基因转入小鼠体内，发现其可有效促进血小板生成。在此背景下，本研究进一步聚焦于rhTPO在allo-HSCT儿科患者中的应用空白，针对0–9岁和10–17岁血液系统疾病患者开展队列研究，不仅填补了该人群使用rhTPO的安全性与有效性数据的不足，还通过年龄分层分析揭示不同年龄段对rhTPO的反应差异。研究设计贴近临床实际，具有重要创新意义和应用价值。结果显示，移植后早期使用rhTPO可显著改善血小板恢复，缩短植入时间，且在0–9岁低龄儿童中效果更为突出，提示其在该群体中具潜在治疗优势。

在安全性方面，rhTPO未增加移植相关并发症的发生风险。研究中仅报告轻中度出血事件，均经对症处理或自行缓解。未观察到肝肾功能损伤、过敏反应或血栓事件等严重不良反应，整体安全性良好，与成人研究结果相似，支持rhTPO在儿童及青少年移植受者中具有良好的安全性和耐受性。

总体而言，该研究为儿童及青少年allo-HSCT后血小板管理提供了有益参考，其治疗策略有望改善患者移植后预后。但需要注意的是，本研究属于单中心、小样本探索，其结果仍需通过多中心、大样本随机对照试验进一步验证与优化。