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出血风险如同悬在外科医生头顶的达摩克利斯之剑，围术期管理中的血小板计数水平，常常成为牵动外科医生心弦的实验室指标。然而，在具有复杂肝病背景的肝胆外科患者中，血小板减少症（TCP）的发生率较高，如何进行有效的TCP预防和治疗干预，是肝胆外科围术期管理的“必修课”。小编特邀贵州省人民医院范伟教授和朱立夫医生，解读肝胆外科围术期管理中的TCP防治策略，分享该中心TCP防治的临床实践经验。
“血色阴翳”TCP防治
肝胆外科围术期管理的“必修课”
Question
小编：肝胆外科治疗的患者中，有不少为慢性肝病或肝癌病史患者。血小板减少症（TCP）是此类患者围术期管理的一大“障碍”。能否介绍一下肝病患者TCP流行病学情况及其对围术期管理的影响？
范伟教授：
出血是外科治疗的“拦路虎”，也是外科医生围术期管理的难点。肝胆外科治疗的患者中，有不少存在肝炎-肝纤维化-肝癌“三部曲”疾病背景。由于疾病本身或既往治疗的毒副作用，造成血小板生成减少、破坏增加、分布异常或消耗增加，可导致血小板减少症（TCP）发生。
在慢性肝病患者中，TCP发生率为6%～16%，肝硬化患者TCP患病率更是高达78%[1]。在肝癌患者中，抗肿瘤治疗可加剧TCP发生，例如在经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗患者中，TCP发生率达21.3%[2]；在索拉非尼或索拉非尼联合肝动脉化疗灌注术（HAIC）治疗的患者中，≥3级的TCP发生率分别高达12.0%和34.0%[3]。而且由于肝炎、肝硬化等肝脏疾病本身的影响，患者在全程治疗管理中的TCP发生风险均较高。
围手术期出血是外科手术常常面临的棘手而惊险的问题，也是影响手术后康复的重要原因。目前，临床大多将PLT＜100×109/L作为围手术期血小板减少症的诊断标准，PLT＜50×109/L则为围手术期重度血小板减少。肝胆外科中的大多数手术或操作，均要求PLT≥50×109/L[4]。因此，做好TCP预防和治疗，是肝胆外科围术期治疗的重要内容。
表1. 肝病相关血小板减少症患者诊疗相关操作血小板计数参考阈值推荐[4]
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诊疗类型 |
血小板计数参考阈值 |
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操作或手术 |
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胸穿、腹穿；内镜检查；中心静脉置管 |
≥20×109/L |
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拔牙 |
≥40×109/L |
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腰椎穿刺；内镜下活检、食管胃底静脉曲张镜下治疗、大息肉切除，内镜下治疗出血，内镜下逆行胰胆管造影括约肌切开术，或内镜下超声细针穿刺；经皮肝穿；TACE；消融；HAIC；TIPS；PTCD；非神经手术；人工肝血液净化治疗 |
≥50×109/L |
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神经或血管手术 |
≥100×109/L |
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系统治疗 |
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免疫治疗（PD - 1/PD - L1） |
≥50×109/L |
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靶向治疗（酪氨酸激酶抑制剂） |
≥60×109/L |
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化疗 |
≥75×109/L |
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其他 |
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钇- 90（90Y）微球选择性内放射治疗 |
≥80×109/L |
Question
小编：目前主要有哪些手段可用于TCP预防和治疗，传统的预防和治疗手段存在哪些不足之处？
范伟教授：
如前所述，TCP预防和治疗是肝胆外科围术期管理的重要内容，目标是避免发生出血或导致治疗延迟。TCP干预的PLT目标值大多为≥50×109/L，部分高风险操作或者难度高、出血风险大、对PLT水平要求更高的手术或操作，需达到PLT≥80×109/L。
传统的TCP干预手段是输注浓缩血小板，这也是升高PLT最直接、最快的方法。但存在血制品保存期短、临床供应紧缺等挑战，而且有过敏、感染（传染病）等相关输注风险。目前指南共识大多建议仅用于有危及生命出血风险或者需要接受紧急手术的患者[4-5]。
再者，针对肝病继发脾大/脾亢所导致的TCP，也可采取脾脏切除、部分脾动脉栓塞（PSE）、热消融等有创治疗，但其改善程度和血小板维持时间的差异较大，而且本身也存在相关手术操作的风险。因此，目前临床对此类脾脏的有创操作治疗TCP的选择较为谨慎。
第三大类是使用促血小板生成的药物，包括血小板生成素受体激动剂（TPO－RA）、重组人血小板生成素（rhTPO）、重组人白介素-11（rhIL-11）以及免疫抑制剂等。不同促血小板生成类药物的原理和机制有所差异，部分药物的“升板”速度缓慢，而且需要注意血栓形成的风险。药物干预目前主要用于择期手术、非紧急手术的患者。
此外，还有糖皮质激素、免疫球蛋白、氨加压素、抗纤溶剂和重组活化因子VII、中成药等其他辅助性干预手段。
Question
小编：能否进一步介绍一下促血小板生成类药物在TCP预防和治疗中的临床价值，尤其是rhTPO这类新型药物具有怎样的临床优势？
范伟教授：
血小板生成素（TPO）是一种关键的细胞因子，在血小板的生成和调控过程中发挥着不可或缺的作用，且TPO主要由肝脏产生，因此肝脏-TPO-血小板之间的关系密切。目前主要有两种TPO相关治疗机制药物，一是模拟内源性TPO作用的TPO受体激动剂（TPO－RA）；另一种是外源性补充TPO类似物，即重组人血小板生成素（rhTPO）。相对而言，rhTPO有以下临床优势：
首先，rhTPO有非常确切的疗效证据，应答率高：一项针对择期侵入性手术的慢性肝病相关TCP患者的III期临床研究显示，rhTPO治疗组术前PLT恢复至≥50×109/L的患者比例高达85.0%，而对照组仅为12.5%（绝对差异67.90%，95%CI：51.60~84.20，P＜0.0001），应用后手术日当天血小板≥50×109/L的患者比例高达92.5%[6]。
再者，rhTPO的起效时间快，通常为3～5天，2周达峰，对于非紧急手术或非危及生命的患者而言，rhTPO的治疗起效速度较快，能够使术前患者快速达到手术条件，使术后患者血小板持续恢复，保证围术期的治疗获益。
此外，rhTPO血栓风险较低，无肝毒性，因其为外源性直接补充TPO，与内源性TPO具有高度同源的结构特性，具有负反馈调节机制。国内多中心真实世界研究显示，rhTPO不仅能够长期（1、6、24个月）维持肝病患者血小板水平、降低出血风险，而且没有观察到血栓形成或骨髓纤维化的证据，无肝毒性[7]。与之相反的是，国内多项专家共识指出，随着TPO-RA用药时间的延长，动、静脉血栓事件的发生率可增加2~3倍，增加肝毒性风险，建议使用前对患者进行血栓/栓塞的风险评估[8]。
鉴于rhTPO诸多方面的临床优势，目前此类TCP干预方案已经获得《肝病相关血小板减少症临床管理中国专家共识（2023年版）》、《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》、《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2025）》、《肝硬化血小板减少症临床管理实用指南》等权威指南共识[4,9-10]的推荐。
rhTPO的疗效和安全性在本中心的临床实践中也得到了验证，用于TPC防治的临床效果显著。目前我们正整理数据、准备论文发表，接下来有请朱立夫医生为大家介绍本中心的TPC防治临床实践经验。
rhTPO用于肝癌TCP防治
来自贵州省人民医院的实践经验
Question
小编：能否分享一下贵中心在肝癌各类治疗患者中使用rhTPO预防或治疗TCP的实践经验？
朱立夫教授：
我国是肝癌“大国”，有较高的HBV肝病背景，且脂肪性肝病等其他肝病背景的患者也呈增加趋势。临床中，大约高达80%的肝癌患者可合并肝硬化。这些具有复杂肝病背景的肝癌患者（尤其是中晚期肝癌患者），存在肝功能储备不足等复杂情况；且随着靶向治疗、免疫治疗、放疗和TACE、HAIC等综合治疗策略的不断发展，越来越多的中晚期患者有机会获得手术转化，但能否耐受手术是转化治疗的重要前提。这些背景疾病或者既往治疗导致的TCP是围术期管理的一大挑战。
为了进一步明确rhTPO能否有效提升肝癌相关治疗患者的血小板计数，以及存在哪些影响因素，我们开展了一项单臂单中心的回顾性研究，纳入了60例接受靶向治疗、免疫治疗或介入治疗导致TCP且接受rhTPO干预的肝癌患者，根据PLT分级，包括9例G1、28例G2、20例G3和3例G4患者，合并肝硬化患者占73%（44/60），门脉高压患者占65%（39/60），脾亢患者占58%（35/60），C期（Stage BCLC=3）占63%（38/60）。
初步研究结果显示：rhTPO治疗的客观缓解率（ORR：CR＋PR）达到68.3%，其中完全缓解（CR）率，即PLT恢复至≥100×109/L的患者比例高达38.3%，治疗后达标率（PLT≥50×109/L）为75%，应用5-7天即可满足治疗需求且安全性良好。
从多中心临床试验到本中心的真实世界研究均显示，rhTPO用于肝病或肝癌治疗所致TCP患者具有良好的疗效和安全性，可作为围术期TCP防治管理的优选方案。
范伟 教授
贵州省人民医院
贵州省人民医院肝胆外科主任，主任医师，教授，医学博士，研究生导师
中国中西医结合学会普通外科专业委员会副主委
中华医学会肠内肠外营养全国委员
国际肝胆胰学会委员
中国医师协会医疗促进会胰腺学组全国委员
中国医师协会ERAS器官移植学会全国委员
中国医师协会急诊外科全国委员
贵州省肠内肠外营养学分会主任委员
贵州省器官移植学会常委
贵州省中西医结合学会普外分会副主任委员兼常务理事
“贵州医药”杂志执行编委。发表文章50多篇，主持贵州省卫生厅基金1项、科技厅基金2项、高层次人才科研条件特助金费项目1项、省长基金2项，获得贵州省科技进步二等奖一项、贵州省医学会二等奖一项、三等奖一项。
朱立夫 医师
贵州省人民医院
贵州省人民医院，肝胆外科二部，主治医师
遵义医学院，硕士研究生毕业
专攻肝胆胰外科相关疾病的临床诊治
对肝脏肿瘤学，尤其是原发性肝癌的多模态治疗有深入的理解和实践经验
在胆道系统恶性肿瘤治疗领域具备扎实的理论基础与临床操作技巧
精通胰腺癌的围手术期管理及系统治疗，能够根据不同病例选择最适合的治疗策略
对重症胰腺炎以及其他急危重症状态的决策、处理和治疗拥有丰富的临床经验
*本文内容仅供参考，具体用药请遵医嘱。药品信息以说明书为准。
