生趣新知丨RELAX研究重磅发布：莫晓冬、徐晓军、姜尔烈教授揭晓重组抗CD25人源化单克隆抗体治疗SR-aGVHD的真实世界疗效

Allo-HSCT是目前治疗多种血液疾病的重要手段，aGVHD是移植后的主要并发症和死亡原因，严重影响移植患者预后。糖皮质激素是aGVHD的一线治疗方案，但有效率只有约50%³。SR-aGVHD患者的预后不良，这是导致allo-HSCT后早期死亡的主要原因¹。因此，临床亟需兼具疗效与安全性的新型治疗药物，用于SR-aGVHD的管理。IL-2是aGVHD发病机制中的关键因子，可激活供体来源的细胞毒性T淋巴细胞，重组抗CD25人源化单克隆抗体作为一种新型的IL-2受体拮抗剂，是SR-aGVHD的重要治疗选择，但仍需在真实世界中进一步验证其临床疗效。

在此背景下，我中心牵头开展了这项多中心真实世界研究²，纳入了2020年1月1日-2023年10月31日在国内17家移植中心接受重组抗CD25人源化单克隆抗体治疗的172例II-IV度SR-aGVHD患者，其中60例患者接受重组抗CD25人源化单克隆抗体单药治疗，112例患者接受重组抗CD25人源化单克隆抗体联合其他二线治疗，同时纳入接受最佳可用疗法（BATs，n=1009）的SR-aGVHD队列作为独立历史对照，以进一步比较重组抗CD25人源化单克隆抗体与其他二线治疗的疗效，并与REACH1研究中接受JAK抑制剂治疗的患者的ORR与生存率进行间接比较。研究的主要终点为第28天的总缓解率（ORR），次要终点包括任意时间的ORR、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）发生率、总生存（OS）率、无病生存（DFS）率、非复发死亡（NRM）率及复发率。

研究显示²，重组抗CD25人源化单克隆抗体治疗后第28天和任意时间的ORR分别为64.5%和82.6%，治疗2年后的DFS率、OS率、NRM率、复发率和总cGVHD发生率分别为57.0%、68.0%、24.2%、19.0%和12.9%，且治疗期间未观察到过敏反应或输注反应。此外，在治疗过程中，患者使用的糖皮质激素剂量逐渐减少，治疗后第28天，58.1%的患者糖皮质激素剂量较基线减少一半以上。

此外，接受重组抗CD25人源化单克隆抗体治疗的患者，第28天和任意时间的ORR与BATs组无显著性差异，且优于REACH1研究中接受JAK抑制剂治疗的患者，重组抗CD25人源化单克隆抗体和JAK抑制剂治疗后第28天的ORR为64.5%和55.0%，任意时间的ORR为82.6%和73.2%²。在敏感性分析中，通过倾向性评分匹配后，重组抗CD25人源化单克隆抗体治疗后任意时间的ORR有优于BATs组的趋势（82.6% vs. 76.3%，P=0.075）。

研究显示²，治疗前为III-IV度aGVHD、明尼苏达积分高危或存在肠道受累的患者第28天的ORR显著降低（P<0.05），然而，无论是III-IV度aGVHD或II度aGVHD、明尼苏达积分高危或标危、有或无肠道受累、既往有或无二线治疗史、重组抗CD25人源化单克隆抗体单药治疗或联合治疗，两组患者任意时间的ORR均无显著差异，这提示重组抗CD25人源化单克隆抗体治疗重度SR-aGVHD的有效性，并为经过多线治疗的患者提供新的选择。此外，患者的预处理方案和移植类型与第28天和任意时间的ORR也无显著差异。多变量分析显示，接受重组抗CD25人源化单克隆抗体治疗前存在肠道受累（P=0.048）及明尼苏达积分高危（P=0.048）与第28天ORR显著相关，但并不影响任意时间的ORR。

在生存方面，预处理方案对OS和NRM无显著影响。多变量分析显示，接受重组抗CD25人源化单克隆抗体治疗前明尼苏达积分高危与NRM升高相关，但III-IV度aGVHD与NRM升高或生存率降低无关，这提示重组抗CD25人源化单克隆抗体可以克服重度aGVHD对预后的不良影响。

儿童患者因生理发育、免疫状态等与成人存在较大差异，移植后相关并发症（如aGVHD）的发生率和严重程度与成人有所不同，且儿童重度aGVHD患者的预后较差，治疗难度较大。具体而言，儿童aGVHD患者的特殊性首先体现在药代动力学方面，如对钙调磷酸酶抑制剂的耐受性较差⁴；同时，儿童处于生长发育关键期，临床用药需重点关注器官保护问题。此外，药物可及性也是重要挑战，多种成人患者常用的抗排异药物尚未获批儿童适应症，导致儿科医生临床用药选择受限，这些因素共同导致儿童aGVHD的防治策略与成人存在较大差异。

RELAX研究纳入了1-74岁的患者，其中包括部分儿童患者，该研究证实了重组抗CD25人源化单克隆抗体在儿童SR-aGVHD患者中的良好疗效，为儿童SR-aGVHD治疗提供了重要参考依据。但需注意的是，RELAX研究为一项回顾性研究，证据等级相对有限，因此，如何将该药物合理应用于儿童患者，是未来的重要研究方向。期待未来临床能在儿童患者中开展前瞻性、多中心临床研究，通过更高级别的循证医学证据，进一步确认重组抗CD25人源化单克隆抗体在儿童aGVHD患者中的临床疗效，为最终获批儿童适应症提供依据。此外，重组抗CD25人源化单克隆抗体在预防aGVHD方面也显示出潜力，在脐带血造血干细胞移植中，植入前综合征（PES）及后续aGVHD的发生率较高，已有研究表明，移植后加入重组抗CD25人源化单克隆抗体可有效降低患者的PES及重度aGVHD发生率，这也是未来临床重点探索的方向。

该回顾性研究证实了重组抗CD25人源化单克隆抗体在SR-aGVHD患者中的疗效与安全性，且患者的预处理方案和移植类型不影响其疗效。该研究为新型免疫抑制剂的应用提供了坚实的循证依据，为SR-aGVHD的治疗提供了新的选择，进一步推动了临床治疗策略的优化。

此外，尽管该研究与BATs队列进行了对比，但BATs队列具有异质性，无法完全匹配，未来临床需开展多中心前瞻性随机对照试验（RCT），进一步对比重组抗CD25人源化单克隆抗体与其他二线治疗药物的疗效与安全性。