世界肾脏日丨对话毛慧娟教授：个体化策略领航，肾性贫血治疗管理迈向科学精准新未来

Q1：世界卫生组织确定肾脏疾病为第五大非传染性疾病，当前慢性肾脏病（CKD）的疾病负担呈现怎样的趋势？中国面临哪些特有的挑战？

2025年，世界卫生组织已将肾脏病列为第五大非传染性疾病。世界卫生组织和全球疾病负担研究数据显示，2023年全球有7.88亿成年人患有CKD，相较于1990年的3.78亿几乎翻倍。

聚焦中国，面临诸多本土特色挑战。一方面，因人口基数大，患者数量庞大；另一方面，病因谱快速转变，从肾小球肾炎为主转变为代谢相关（如糖尿病继发）肾脏病数量快速增加。尽管我国肾脏病患病率高，但知晓率、诊断率和规范诊治率不尽如人意。

此外，我国医疗资源分布不均衡，优质肾科资源高度集中在大城市，基层和偏远地区CKD诊治，包括并发症（如肾性贫血）的筛查及长期随访有待加强。

上述挑战意味着，中国不仅要追求技术突破，更应构建覆盖面更广、更具效能的慢病管理体系。不仅肾科医生，整个卫生系统都高度关注这一问题。

Q2：肾性贫血是CKD常见的并发症，尽管目前已有多种治疗手段，但在临床实际工作中，肾性贫血的管理仍面临哪些核心挑战？

重组人促红细胞生成素（简称rhuEPO），自1989年美国FDA首次批准用于治疗肾性贫血以来，是重要里程碑事件，彻底改变了肾性贫血治疗格局。绝大部分病人摆脱了对输血的依赖，疗效确切，大大改善了病人的生活质量和预后。

2000年以后，长效ESAs制剂如达依泊汀α等问世。因能减少注射频率、提高依从性，得到快速发展。但目前在我国，长效ESAs使用率较低，约0.4%，仍以短效ESAs为主。传统短效ESAs每周2 - 3次的给药频率，不仅使患者产生治疗疲劳、依从性下降，还加重了临床管理和护理压力。且短效制剂一周多次注射易引起血红蛋白剧烈波动，呈过山车样改变，剂量过大或血红蛋白波动过高会增加心血管事件风险，迫使医生频繁调整剂量，进一步增加管理难度。因此，通过长效制剂降低给药频次、实现平稳达标是重要策略。

部分患者治疗反应不佳：约10%的患者对ESAs制剂、铁剂治疗反应不好，存在ESAs抵抗，此时还涉及慢性炎症、铁代谢障碍、继发性甲旁亢和营养不良等方面的管理。

治疗复杂性与平衡问题：肾性贫血纠正不仅涉及ESAs，铁代谢管理也具复杂性，需均衡纠正贫血的获益与升高血压、增加血栓风险之间的心血管安全性平衡。

依从性与目标差距：患者治疗依从性、负担以及个体化治疗目标与实际存在差距，都是肾性贫血管理面临的问题。

新疗法需要更多证据：肾性贫血领域新疗法如诱导因子、低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的使用，其与传统ESAs或铁剂序贯或联合使用，为不同患者带来更优选择，但在这方面还需更多真实世界证据和临床经验。

Q3：通过糖基化修饰延长促红细胞生成素（EPO）的半衰期，是研发长效制剂的一种经典策略。能否请您简要解释其药理机制，并谈谈此类长效ESAs为临床管理带来了哪些切实获益？

例如达依泊汀α，国内企业也自主研发了新一代长效ESAs（SSS06）。这些药物通过在促红细胞生成素（EPO）分子骨架上引入额外的N-糖基化位点，增加唾液酸含量，不仅延长了药物半衰期，还有利于维持和优化其生物活性。

分子设计层面研究证明，在传统ESAs基础上增加3个N-糖基化位点，是实现长效化的最优选择。若位点进一步增加，如从3个增至4个，刺激网织红细胞生成的作用并无显著增加，提示3个位点在活性和长效性之间取得最佳平衡。

中国药企自主研发的新一代长效ESAs（SSS06）增加了3个N-糖基化位点，半衰期延长至120小时以上，可实现两周给药一次的方案，降低了给药频率，减轻了患者负担和医护人员工作量。

其活性分子序列与人体天然EPO高度一致，糖基化修饰进一步降低了蛋白质聚集。III期临床研究显示其抗体阳性率为0，说明免疫原性极低，为长期稳定临床应用提供了扎实的临床数据。

Q4：2026版KDIGO临床实践指南更新中，更加强调肾性贫血的个体化治疗。您如何理解这一治疗导向？

针对最新的KDIGO指南建议，肾性贫血管理应遵循分阶段、个体化的策略，其中治疗分为纠正期和维持期。

纠正期血红蛋白水平低、临床症状明显，可使用短效ESAs结合铁剂，相对快速提升血红蛋白水平以缓解症状。进入维持期，则建议转换为长效ESAs，使血红蛋白更稳定，血氧浓度更持久，减少血红蛋白大幅波动。

转换时需配合监测，根据患者对ESAs的反应性、炎症状态、ESAs抵抗等因素微调剂量，以最小有效剂量维持血红蛋白在目标范围内长期平稳。

指南强调个体化治疗，标志着肾性贫血管理从目标驱动向患者驱动深刻转变。治疗目标个体化，目标不仅是数字，可能是一个区间；治疗路径个体化，从线性选择变为多线选择；评估和调整个体化，从静态监测变为全程管理。

在此导向下，要求临床医生在肾性贫血管理中：一是成为评估者，明确贫血的主导机制；二是成为策略家，根据机制、患者偏好及药物特性制定初始和备选治疗方案；三是成为患者的合作伙伴，与患者共同决策，将治疗目标与患者个人生活目标相结合。

Q5：结合最新的循证进展与临床需求，您对未来肾性贫血治疗与管理的发展趋势有何展望？

过去，肾性贫血管理如同救火，是一种被动治疗模式。血红蛋白下降就用药，上升则停药。随着长效ESAs的普及，肾性贫血管理将进入主动维护的新阶段。这一理念与当前慢病随访周期相匹配，使医生能够将精力从单纯纠正贫血，转化为优化患者整体预后，建立起覆盖非透析、透析及维持透析全病程的主动管理体系。

期待更多如长效ESAs般兼顾疗效与便捷性的创新方案出现，真正实现肾性贫血管理的科学化和规范化。未来的肾性贫血管理将是一个高度个体化、动态精准、多机制协同，且以患者整体健康为中心的生态系统。临床医生将在其中扮演策略家角色，整合多种治疗手段，为每位肾性贫血患者绘制个体化治疗路径图，最终目标是最大化治疗获益，让患者不仅血红蛋白达标，更能活得更好、更久。

• 南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）

• 科主任，主任医师（二级），教授，博士生（后）导师

• 中华医学会肾脏病学分会第12届委员会委员

• 中国康复医学会肾脏病康复专委会第二届副主任委员

• 江苏省研究型医院学会肾脏精准诊治委员会主任委员

• 江苏省康复医学会肾脏病康复专委会主任委员

• 江苏省肾脏病质量控制中心主任

• 江苏省医学会肾脏病学分会前任主任委员

• 江苏省医师协会肾脏病学分会候任会长

• 在研主持国家自然科学基金面上项目和国自然原创探索计划项目；以通讯作者SCI收录50多篇；获中华医学科技奖1项、实用新型专利1项等