采用富含分子氢（H2）的透析液的新型血液透析（HD）治疗可改善慢性透析患者的预后：一项前瞻性观察研究
Masaaki Nakayama，Noritomo Itami，Hodaka Suzuki，Hiromi Hamada，Ryo Yamamoto，Kazumasa Tsunoda，Naoyuki Osaka，Hirofumi Nakano，Yukio Maruyama，Shigeru Kabayama，Ryoichi Nakazawa，Mariko Miyazaki＆Sadayoshi Ito
摘要
最近的研究揭示了分子氢（H 2）作为抗炎剂的独特生物学特征。我们开发了一种新型血液透析（E-HD）系统，可提供富含H 2（30-80 ppb）的电解透析液，并进行了一项非随机、非盲、前瞻性的观察性研究，探讨其临床影响。将普遍存在的慢性HD患者分配到E-HD（n= 161）组或常规HD（C-HD：n= 148）组，并在研究期间接受相应的HD治疗。主要终点是全因死亡率和非致死性心脑血管事件（由于外周动脉疾病引起的心脏病，中风和腿截肢）的发展的综合。在3.28年平均观察期内，两组间透析参数无差异；然而，透析后高血压得到改善，E-HD患者的抗高血压药物显着减少。有91个事件（C-HD组50个，E-HD组41个）。Cox比例风险模型的多变量分析显示，在调整混杂因素（年龄，心血管疾病史，血清）后，E-HD作为主要终点的独立重要因素（风险比0.59; [95％置信区间：0.38-0.92]）白蛋白和C-反应蛋白）。HD应用H2 -溶解HD溶液可以改善慢性HD患者的预后。
介绍
增强的氧化应激和炎症的患者长期血液透析的组合（HD）治疗中占有过多的心血管事件和死亡的发生至关重要的作用1，2。HD程序的生物不相容性应该与这种病理学有关。HD可能夸大白细胞活化和损伤3，4，5，其增强氧化应激和炎症。因此，我们假设在HD期间改善白细胞的应激可能对患者的预后产生有益的影响。
分子氢（H 2）是惰性气体，没有已知的副作用。最近的研究表明，H 2作为抗氧化剂和抗炎剂起作用，改善的细胞和器官损伤6，7。因此，我们开发了一种新颖的HD系统，使用水电解技术8，9，10提供高浓度H 2水。先前的试验研究，包括我们的研究，已报道抑制白细胞介素-6，高敏C-反应蛋白（CRP），单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）/趋化因子（CC基序）配体2（CCL2），以及髓过氧化物酶（MPO），减少淋巴细胞的氧化损伤，提高血清白蛋白的氧化还原状态，并且改善高血压8，9，10，11，12，13，14。参考这些研究结果，我们进行了非随机，非盲，前瞻性观察研究，比较使用富含H2的透析溶液（E-HD组）接受血液透析的患者与接受常规血液透析的患者（C-HD组）之间的结果。
结果
患者登记和特征
患者在2011年4月和2012年10月期间被招募。在预先登记的327名流行的慢性HD患者中，18名因缺乏数据和戒断而被排除。最终，148名患者被分配到C-HD组，161名患者被分配到E-HD组（图 1）。基线时两组患者的特征见表 1。使用具有固定血流速率（QB）（200mL / min）和透析液流速（QD）的高性能生物相容性透析器，通过标准HD计划（每周三次，每次4-5h）治疗所有受试者（500毫升/分钟）。已经用维生素E涂层透析器治疗的患者被排除在本研究之外。在基线时，HD组血尿素氮（BUN）降低率组间差异无统计学意义（C-HD组为69.7±6.9％，E-HD组为70.3±8.4％; p = 0.485）。
图1自：使用分子氢新型的血液透析（HD）治疗（H 2）富透析溶液改善慢性透析患者的预后的前瞻性观察研究
从预登记到观察结束的流程图。缩写：C-HD，常规血液透析; E-HD，电解水血液透析; KH，鹿岛医院; GJC，GumyojiJin诊所; TJC，Tateishi Jinlinic; NH，Noboribetsu医院; NMH，日光纪念医院; HMC，东室兰诊所; HHC，Higashi HoraiClinic。
表1患者特征。
自：使用分子氢新型的血液透析（HD）治疗（H 2）富透析溶液改善慢性透析患者的预后的前瞻性观察研究
特性 |
C-HD |
E-HD |
P值 |
ñ |
148 |
161 |
- |
年龄（y） |
67.4±11.8 |
64.0±11.9 |
<0.05 |
性别，男（％） |
92（62.2） |
85（52.8） |
NS |
透析年份（月） |
60（3,263） |
80（2,478） |
<0.01 |
肾功能衰竭的原因（DM，（％）） |
62（41.9） |
55（34.2） |
NS |
CVD史患者（％）） |
36（24.3） |
53（32.9） |
NS |
有多个CVD（％） |
5（3.4） |
10（6.2） |
NS |
患有心脏病（％） |
25（16.9） |
31（19.3） |
NS |
中风（％） |
11（7.4） |
29（18.0） |
<0.01 |
与PAD（％） |
5（3.4％） |
3（1.9％） |
NS |
体重（前HD，kg） |
59.3±12.0 |
58.9±11.2 |
NS |
体重（高清后，公斤） |
57.0±11.7 |
56.3±10.9 |
NS |
点击率（％） |
48.7±6.0 |
48.7±5.5 |
NS |
透析前SBP（mmHg） |
154±27 |
154±25 |
NS |
透析前DBP（mmHg） |
79±15 |
80±16 |
NS |
透析后SBP（mmHg） |
142±24 |
135±24 |
<0.05 |
透析后DBP（mmHg） |
75±14 |
73±14 |
NS |
抗高血压药患者（％） |
108（73.0） |
107（66.5） |
NS |
ESA患者（％） |
124（83.8） |
140（87.0） |
NS |
疲劳等级 |
2.9±1.0 |
2.9±1.1 |
NS |
瘙痒症强度等级 |
3.4±0.9 |
3.2±0.9 |
<0.05 |
Puriritis频率等级 |
3.2±1.0 |
3.0±1.1 |
NS |
1. C-HD，常规血液透析; E-HD，电解水血液透析。
2. 心血管疾病，心脑血管疾病; 高清，血液透析; PAD，外周动脉疾病; SBP，收缩压; DBP，舒张压; ESA，红细胞生成刺激剂。
研究期间实验室和主观/客观参数的变化
表2中显示了各周的第一次HD时的HD相关实验室参数 。在研究期间，两组之间没有发现任何差异。关于主观症状，两组在基线时瘙痒程度有显着差异（E-HD组症状更严重）; 但是，在研究过程中没有发现任何差异。在48周时，两组疲劳等级（E-HD组症状较少）之间存在较小但显着的差异。在透析前血压（BP）中没有观察到差异; 然而，透析后BP在两组之间存在差异。在基线时透析后收缩压（SBP）水平的亚分析中，透析后SBP（6个月）和每日定量剂量15有显着差异。透析后SBP≥140mmH患者的抗高血压药物治疗（6,12,18个月），而透析后SBP <140 mmHg患者的这些参数无统计学差异（图 2）。
表2两组透析相关和主观/客观参数。
自：使用分子氢新型的血液透析（HD）治疗（H 2）富透析溶液改善慢性透析患者的预后的前瞻性观察研究
月 |
0月 |
6月 |
12月 |
18月 |
24月 |
30月 |
36月 |
42月 |
48月 |
|
白细胞计数（/μL） |
C-HD |
5504±1653 |
5597±1840 |
5461±1669 |
5321±1778 |
5251±1996 |
5404±2093 |
5701±2014 |
5543±1840 |
5541±1985 |
（n）的 |
148 |
136 |
128 |
126 |
117 |
109 |
104 |
84 |
80 |
|
E-HD |
5852±1803 |
5865±2091 |
5734±2083 |
5648±1851 |
5779±1823 |
5584±1751 |
5620±1684 |
5637±1759 |
5642±1793 |
|
（n）的 |
161 |
160 |
152 |
145 |
131 |
123 |
121 |
112 |
105 |
|
血红蛋白（g / dL） |
C-HD |
10.6±1.1 |
10.6±1.2 |
10.4±1.3 |
10.7±1.4 |
10.4±1.3 |
10.5±1.3 |
10.4±1.3 |
10.6±1.3 |
10.7±1.3 |
（n）的 |
148 |
136 |
128 |
126 |
117 |
109 |
104 |
83 |
80 |
|
E-HD |
11.1±1.2 |
11.0±1.0 |
10.7±1.2 |
10.9±1.2 |
10.4±1.3 |
11.1±1.1 |
10.8±1.1 |
10.9±1.1 |
11.1±1.3 |
|
（n）的 |
161 |
159 |
152 |
145 |
131 |
123 |
121 |
112 |
105 |
|
BUN（mg / dL） |
C-HD |
66.8±15.1 |
63.7±15.0 |
65.3±13.9 |
56.1±14.5 |
58.8±14.3 |
56.3±14.0 |
61.3±13.1 |
57.0±14.0 |
61.1±13.7 |
（n）的 |
148 |
136 |
128 |
126 |
117 |
109 |
103 |
84 |
80 |
|
E-HD |
69.0±15.8 |
67.5±16.5 |
65.2±15.5 |
62.9±15.8 |
64.3±14.5 |
61.0±13.2 |
62.5±15.1 |
63.0±14.8 |
61.4±13.4 |
|
（n）的 |
161 |
160 |
152 |
145 |
131 |
123 |
121 |
112 |
105 |
|
肌酐（mg / dL） |
C-HD |
10.8±2.6 |
11.1±2.5 |
10.9±2.5 |
10.0±2.3 |
10.3±2.3 |
10.4±2.5 |
10.9±2.5 |
11.0±2.4 |
10.8±2.5 |
（n）的 |
148 |
136 |
128 |
126 |
117 |
110 |
104 |
84 |
80 |
|
E-HD |
10.6±3.0 |
10.4±2.8 |
10.7±2.8 |
10.3±2.8 |
10.6±2.6 |
10.7±2.6 |
10.4±2.3 |
10.8±2.2 |
10.6±2.4 |
|
（n）的 |
161 |
159 |
152 |
145 |
131 |
123 |
121 |
112 |
105 |
|
Ca（mg / dL） |
C-HD |
8.8±0.7 |
8.8±0.8 |
8.8±0.8 |
8.8±0.6 |
8.8±0.7 |
8.8±0.7 |
8.8±0.7 |
8.9±0.8 |
8.6±0.8 |
（n）的 |
148 |
136 |
128 |
126 |
117 |
110 |
104 |
84 |
79 |
|
E-HD |
8.8±0.7 |
8.8±0.6 |
8.7±0.7 |
8.8±0.6 |
8.7±0.7 |
8.8±0.6 |
8.8±0.7 |
8.8±0.6 |
8.8±0.6 |
|
（n）的 |
160 |
159 |
152 |
145 |
131 |
123 |
121 |
112 |
105 |
|
Pi（mg / dL） |
C-HD |
5.5±1.3 |
5.5±1.4 |
5.6±1.4 |
5.5±1.3 |
5.6±1.3 |
5.3±1.3 |
5.7±1.4 |
5.5±1.6 |
5.8±1.4 |
（n）的 |
148 |
136 |
128 |
126 |
117 |
109 |
104 |
84 |
80 |
|
E-HD |
5.6±1.4 |
5.6±1.5 |
5.4±1.3 |
5.4±1.3 |
5.4±1.4 |
5.4±1.1 |
5.4±1.1 |
5.3±1.3 |
5.2±1.1 |
|
（n）的 |
161 |
161 |
154 |
147 |
133 |
125 |
123 |
114 |
107 |
|
B2-微球蛋白（mg / L） |
C-HD |
27.7±7.0 |
28.2±6.6 |
27.5±6.4 |
26.9±5.8 |
26.6±6.0 |
27.5±5.3 |
29.9±5.8 |
29.8±5.7 |
29.1±6.0 |
（n）的 |
148 |
131 |
126 |
126 |
116 |
108 |
102 |
80 |
78 |
|
E-HD |
26.9±6.5 |
27.0±6.9 |
27.6±6.5 |
26.0±5.9 |
26.9±6.3 |
27.3±5.6 |
28.4±5.6 |
28.2±5.7 |
28.6±5.3 |
|
（n）的 |
161 |
159 |
149 |
142 |
131 |
122 |
120 |
110 |
104 |
|
CRP（mg / dL） |
C-HD |
0.32±0.57 |
0.23±0.34 |
0.41±0.93 |
0.53±2.24 |
0.26±0.44 |
0.40±0.95 |
0.45±0.97 |
0.99±5.12 |
0.82±2.10 |
（n）的 |
148 |
133 |
128 |
126 |
115 |
109 |
101 |
81 |
78 |
|
E-HD |
0.39±0.73 |
0.45±1.03 |
0.66±1.52 |
0.56±1.87 |
0.57±1.17 |
0.38±0.88 |
0.41±0.71 |
0.35±0.67 |
0.62±1.91 |
|
（n）的 |
161 |
160 |
152 |
145 |
131 |
123 |
121 |
112 |
105 |
|
白蛋白（g / dL） |
C-HD |
3.5±0.3 |
3.6±0.3 |
3.6±0.4 |
3.5±0.3 |
3.5±0.3 |
3.5±0.4 |
3.5±0.3 |
3.5±0.3 |
3.4±0.3 |
（n）的 |
148 |
136 |
126 |
124 |
116 |
109 |
103 |
83 |
79 |
|
E-HD |
3.7±0.3 |
3.6±0.3 |
3.7±0.4 |
3.5±0.4 |
3.5±0.3 |
3.6±0.3 |
3.5±0.3 |
3.6±0.3 |
3.6±0.3 |
|
（n）的 |
161 |
159 |
152 |
145 |
131 |
123 |
121 |
112 |
107 |
|
干重（kg） |
C-HD |
56.6±11.8 |
57.0±11.6 |
57.6±12.3 |
57.0±11.6 |
56.9±11.4 |
56.8±11.1 |
56.6±11.5 |
56.4±12.6 |
56.4±12.3 |
147 |
140 |
133 |
129 |
119 |
114 |
106 |
87 |
82 |
||
E-HD |
56.4±10.9 |
56.5±11.0 |
56.5±11.4 |
56.3±11.5 |
56.9±11.8 |
56.4±11.3 |
56.5±11.3 |
56.5±11.6 |
58.3±12.2 |
|
（n）的 |
161 |
160 |
152 |
146 |
131 |
125 |
120 |
113 |
107 |
|
点击率（％） |
C-HD |
48.7±6.0 |
49.1±4.2 |
49.0±4.2 |
49.0±4.4 |
49.9±5.3 |
49.6±5.2 |
49.7±5.2 |
49.5±5.8 |
49.1±6.2 |
（n）的 |
148 |
134 |
131 |
115 |
117 |
112 |
104 |
84 |
79 |
|
E-HD |
48.7±5.5 |
49.0±5.4 |
49.3±5.6 |
49.4±5.4 |
49.2±5.3 |
49.3±5.4 |
49.5±5.6 |
48.7±5.4 |
49.0±5.1 |
|
（n）的 |
161 |
155 |
148 |
133 |
129 |
123 |
119 |
108 |
101 |
|
透析前MBP（mmHg） |
C-HD |
104±17 |
97±16 |
104±15 |
100±14 |
100±16 |
101±17 |
104±15 |
101±18 |
101±18 |
（n）的 |
148 |
137 |
121 |
112 |
101 |
88 |
78 |
66 |
62 |
|
E-HD |
103±22 |
94±19 |
103±18 |
102±19 |
103±19 |
105±15 * |
105±15 |
104±16 |
106±18 |
|
（n）的 |
161 |
163 |
152 |
146 |
131 |
125 |
120 |
115 |
105 |
|
透析后MBP（mmHg） |
C-HD |
97±13 |
93±18 |
96±13 |
96±15 |
96±13 |
98±14 |
98±12 |
100±12 |
95±12 |
（n）的 |
148 |
137 |
121 |
112 |
101 |
88 |
78 |
66 |
62 |
|
E-HD |
93±20 |
90±18 |
94±16 |
92±16 * |
92±15 ** |
95±16 |
95±14 * |
96±16 |
95±13 |
|
（n）的 |
161 |
162 |
152 |
146 |
131 |
125 |
120 |
115 |
105 |
|
DDD |
C-HD |
1.04 |
1.03 |
1.00 |
1.00 |
1.22 |
1.36 |
1.34 |
1.12 |
1.00 |
（0,2.34） |
（0,2.53） |
（0,2.05） |
（0,2.00） |
（0,2.83） |
（0.18,2.33） |
（0,2.50） |
（0,2.05） |
（0.02,2.71） |
||
（n）的 |
147 |
137 |
130 |
127 |
118 |
112 |
105 |
86 |
84 |
|
E-HD |
0.57 |
0.57 * |
0.5 ** |
0.50 |
0.76 ** |
0.81 * |
1.07 |
0.86 |
0.62 * |
|
（0,2.14） |
（0,1.53） |
（0,1.21） |
（0,1.34） |
（0,1.50） |
（0.03,1.62） |
（0.06,1.90） |
（0,1.87） |
（0,1.62） |
||
（n）的 |
159 |
159 |
151 |
145 |
130 |
124 |
120 |
115 |
104 |
|
疲劳等级 |
C-HD |
2.9±1.0 |
2.8±1.1 |
2.6±1.1 |
3.0±1.2 |
2.8±1.2 |
2.7±1.2 |
2.8±1.2 |
2.9±1.1 |
2.9±1.1 |
（n）的 |
148 |
136 |
124 |
123 |
111 |
112 |
103 |
79 |
74 |
|
E-HD |
2.9±1.1 |
3.0±1.0 |
2.9±1.2 |
2.9±1.3 |
2.9±1.3 |
3.1±1.1 * |
2.9±1.4 |
3.0±1.3 |
3.2±1.1 |
|
（n）的 |
161 |
152 |
139 |
136 |
124 |
120 |
118 |
106 |
96 |
|
瘙痒症强度等级 |
C-HD |
3.4±0.9 |
3.2±0.9 |
3.1±1.0 |
3.2±1.0 |
3.1±1.1 |
3.1±1.0 |
3.1±1.0 |
3.2±0.9 |
3.0±1.0 |
（n）的 |
148 |
136 |
124 |
123 |
110 |
112 |
103 |
79 |
74 |
|
E-HD |
3.2±0.9 * |
3.2±1.1 |
3.4±0.9 |
3.5±0.9 |
3.2±1.0 |
3.4±0.9 |
3.3±1.0 * |
3.4±0.9 |
3.3±0.9 * |
|
（n）的 |
161 |
152 |
139 |
136 |
124 |
120 |
118 |
106 |
96 |
|
Puriritus频率等级 |
C-HD |
3.2±1.0 |
2.9±1.1 |
2.9±1.1 |
2.9±1.2 |
2.9±1.2 |
2.9±1.2 |
2.9±1.1 |
3.1±1.1 |
2.8±1.2 |
（n）的 |
148 |
135 |
124 |
123 |
111 |
112 |
103 |
79 |
74 |
|
E-HD |
3.0±1.1 |
3.1±1.2 |
3.2±1.1 |
3.3±1.0 |
3.1±1.1 |
3.3±1.0 |
3.2±1.1 |
3.3±1.1 |
3.2±1.1 * |
|
（n）的 |
161 |
152 |
139 |
136 |
124 |
120 |
118 |
106 |
96 |
与C-HD; *p <0.05，** p<0.01
MBP，平均血压; CTR，心胸比; DDD，定义每日剂量的抗高血压药。
C-HD，常规血液透析; E-HD，电解水血液透析; 白细胞，白细胞; BUN，血尿素氮; 钙，血清钙; Pi，血清磷酸盐; CRP，C-反应蛋白。
图2
自：使用分子氢新型的血液透析（HD）治疗（H 2）富透析溶液改善慢性透析患者的预后的前瞻性观察研究
研究期间透析后收缩压的变化和抗高血压药的处方。基线时（0个月）透析后SBP≥140mmHg（n= 139）的患者：透析后SBP（a）的变化和DDD（b）的变化; 透析后SBP <140 mmHg（n = 168）的患者：透析后SBP（c）的变化和DDD（d）的变化。缩写：C-HD，常规血液透析; E-HD，电解水血液透析; SBP，收缩压; DDD，每日定义剂量的抗高血压药。（a，c）两组间透析后SBP（6个月; p <0.05）和DDD（分别为6,12,18个月，p <0.05）有显着差异。（b，d）两组之间在透析后SBP或DDD中未观察到差异。
综合事件总结和事件风险因素的多变量分析
在3.28年的平均观察期内，有91个事件：C-HD组50个，E-HD组41个（表 3）。在Cox比例风险模型分析中，主要终点的可能风险因素是通过p值<0.1识别，例如，E-HD透析方式，年龄，心脑血管病史疾病（CVD），血清白蛋白和CRP。调整这些因素后的多变量分析显示E-HD为主要事件的独立重要因素（风险比[HR] 0.59 [95％置信区间[CI]：0.38-0.92]）（图 3和表 4）。
表3两组事件摘要。
自：使用分子氢新型的血液透析（HD）治疗（H 2）富透析溶液改善慢性透析患者的预后的前瞻性观察研究
C-HD |
E-HD |
|
观察年份（病人⋅年） |
467 |
544 |
主要事件的数量 |
50 |
41 |
（死亡和非致死性CVD事件的所有原因） |
||
心脏事件包括死亡 |
29 |
20 |
充血性心力衰竭 |
11 |
8 |
缺血性心脏病 |
13 |
9 |
主动脉瘤破裂 |
1 |
1 |
突然心脏骤停 |
4 |
2 |
中风包括死亡（出血/梗塞） |
6（1/5） |
10（2/8） |
PAD包括死亡 |
8 |
2 |
主要事件发生率（1000例患者·年份：95％CI） |
107.1（81.2-141.1） |
75.4（55.6-102.2） |
死亡人数 |
17 |
20 |
死亡率（1000名患者·年份：95％CI） |
36.4（22.7-58.3） |
36.8（23.8-56.8） |
3. C-HD，常规血液透析; E-HD，电解水血液透析。
4. PAD，外周动脉疾病（用外科手术）。
图3
自：使用分子氢新型的血液透析（HD）治疗（H2）富透析溶液改善慢性透析患者的预后的前瞻性观察研究
Cox比例风险模型显示C-HD患者与E-HD患者之间无事件的差异。用E-HD治疗是事件的独立预测因素（风险比：0.593; p<0.05）。缩写：C-HD，常规血液透析; E-HD，电解水血液透析。
表4复合主要终点的Cox比例风险模型分析。
自：使用分子氢新型的血液透析（HD）治疗（H 2）富透析溶液改善慢性透析患者的预后的前瞻性观察研究
单变量HR |
95％CI |
P值 |
多变量HR |
95％CI |
P值 |
|
E-HD |
0.687 |
0.454-1.039 |
0.076 |
0.593 |
0.384-0.916 |
0.019 |
HD vintage |
1.000 |
0.997-1.002 |
0.824 |
|||
年龄 |
1.036 |
1.017-1.055 |
0.000 |
1.014 |
0.993-1.036 |
0.183 |
性别（女） |
0.698 |
0.454-1.074 |
0.102 |
|||
CVD的历史 |
3.085 |
2.040-4.665 |
0.000 |
3.037 |
1.977-4.665 |
0.000 |
非DM |
0.865 |
0.569-1.314 |
0.497 |
|||
BMI |
0.987 |
0.933-1.044 |
0.644 |
|||
前SBP |
0.999 |
0.990-1.007 |
0.783 |
|||
白蛋白 |
0.195 |
0.101-0.377 |
0.000 |
0.328 |
0.160-0.674 |
0.002 |
CRP |
1.266 |
1.017-1.576 |
0.035 |
1.323 |
1.005-1.740 |
0.046 |
Hg |
0.893 |
0.741-1.075 |
0.230 |
1. E-HD，电解水血液透析; 高清，血液透析; 心血管疾病，心脑血管疾病; 糖尿病，糖尿病; 体重指数，体重指数; 前SBP，透析前收缩压; CRP，C-反应蛋白;Hg，血红蛋白。
讨论
这项前瞻性观察性研究主要旨在检查H 2加入HD透析液（平均30-80ppb H 2）的临床效果，该治疗在治疗期间通过透析膜连续输送至血液，如其他地方报道的那样。10。在平均观察期为3。28年期间，研究结果显示，E-HD是降低全因死亡和非致死性心脑血管事件发生的主要事件风险的独立重要因素。在该研究中，所有HD系统都采用了内毒素消除过滤系统。因此，两组之间的不同临床特征，即E-HD患者和C-HD患者，反映了HD期间H 2的影响。
E-HD提供临床益处的机制仍有待阐明，因为在研究期间两组之间的透析相关临床相关参数没有差异。但是，我们可以推测出几种可能性。观察到E-HD患者的透析后高血压（SBP≥140mmHg）的改善可能提出了一个想法来阐明E-HD的益处，因为透析内收缩期高血压以及高SBP是众所周知的HD患者全因死亡风险因素16，17。另一方面，低SBP（<110mmHg）也被报道为过度死亡的风险18。有趣的是，在研究过程中，在基线时SBP <140 mmHg的患者中，透析后SBP水平没有差异（图 2）。此外，两组患者SBP <110 mmHg的比例无差异（补充图 S1）。因此，综合观察结果，改善的透析后血压可能至少部分地起到了透析后高血压患者更好的结果的作用。
在之前的研究中可以提出其他可能的机制，即通过急性和长期E-HD11，19降低白蛋白氧化还原状态，改善患者的抗氧化能力，改善微炎症并减少促炎症细胞因子12，13，抑制T细胞损伤14。这些可能的机制需要在患者未来的临床结果的背景下澄清。
如本研究和之前的研究所观察到的，对升高的SBP的缓解作用是非常独特的。我们推测血压降低的主要机制不能归因于液体量的变化，因为HD后体重没有显着差异。相反，血压降低的主要机制可能与血管舒张或血管阻力降低有关。
此外，四分之一的全身血容量存在于内脏循环中。因此，小动脉阻力的增加将使动脉血压升高，并且肠系膜静脉运动张力的增加将导致由于静脉容量减少引起的心脏静脉回流和心脏负荷的增加20,21。
醋酸脱氧皮质醇（DOCA） - 盐水高血压的最新研究揭示了超氧化物阴离子从肠系膜动脉周围巨噬细胞释放的关键作用，部分原因是由于α2-肾上腺素能自身受体功能受损20，这提供了从与肠系膜动脉相关的交感神经释放去甲肾上腺素的负面反馈。肠系膜动脉构成用于血压调节的主要阻力动脉床。此外，四分之一的全身血容量存在于内脏循环中。因此，小动脉阻力的增加将使动脉血压升高，并且肠系膜静脉运动张力的增加将导致由于静脉容量减少引起的心脏静脉回流和心脏负荷的增加20，21。这两种病理过程的组合导致严重的心脏负荷。有趣的是，最近的一项研究表明趋化因子（C-C基序）受体2型阻断可抑制血管巨噬细胞浸润并降低血压22。在先前的研究中观察到E-HD患者MCP-1减少，有可能推测E-HD对患者巨噬细胞的可能作用10。需要解决HD程序是否激活住院巨噬细胞或激活外源性巨噬细胞以渗入肠系膜血管区域的问题。
本研究中存在一些问题和局限性。首先，E-HD组的观察结果略显复杂，即E-HD组的主要复合终点发生率低于C-HD组，尽管组间死亡率没有差异。在Cox比例风险模型的单变量分析中，E-HD不是主要终点的强因子，尽管多变量分析显示E-HD在调整混杂因素后是一个强因子。关于其原因，我们推测分配给E-HD组的患者存在潜在偏倚，因为这些患者的CVD病史发生率相对较高。这可能影响了单变量分析的结果，因为CVD史的存在是主要终点发生的最有影响的风险因素。为了澄清这一点，我们根据CVD历史的存在与否对该概况进行了子分析。并且显示，通过单变量和多变量分析，E-HD是降低无CVD史患者主要终点风险的重要因素（HR：0.455; p = 0.010）（补充表） S1和2），表明E-HD的临床显着影响。
第二个问题是HD解决方案的H 2水平。本透析液的H 2水平在30-80ppb的范围内，并且对于该范围内的H 2负荷没有观察到不利影响。据报道，在结肠中健康人（平均每天大约超过15毫摩尔）产生平均24毫升/分钟的H 2，并且它们被吸收到体内23，在单次HD期间给定的H 2我们估计大约2.5毫摩尔，似乎在生理范围内。因此，仍然不知道所应用的H 2水平是否在提供临床效果最佳的，并且更高水平的H 2可以提供额外的临床益处而不需要调查任何副作用。
第三，我们无法总结本研究中E-HD对临床症状的影响。值得注意的是，在临床过程中，透析后高血压得到改善，E-HD患者的抗高血压药物显着减少。然而，本研究中的患者选择是根据主治医师的偏好进行的; 因此，观察到的现象，如血压下降和改善过程中疲劳和瘙痒的主观症状，仍然是推测性的。
最后，本研究中两组之间的年龄存在统计学差异，例如E-HD组比C-HD年轻3.4岁。虽然我们采用年龄进行Cox比例风险模型分析的多变量分析，但这可能会影响现实世界中的事件发生率。临床上需要一项随机临床研究来解决这些问题。
H 2作为生物气体在临床医学中具有潜力。然而，H 2挥发性气体，在临床环境中不易处理。水电解技术使得可以非常安全地应用H 2以产生用于真正HD治疗的H 2溶解水。我们认为这种创新疗法可以开辟超越传统HD的新治疗方式。
方法
研究设计和参与者
进行了一项非随机，非盲法，前瞻性观察研究，以评估E-HD系统的临床影响（UMIN-ICDR临床试验：研究题目：“使用电解水进行血液透析临床效果的前瞻性观察研究”; UMIN颁发的唯一ID：UMIN000004857，研究信息披露日期：2011/01/11，查看页面链接（ICDR）：https：//upload.umin.ac.jp/cgi-bin/icdr_e/ctr_view .cgi？recptno = R000005491）。
主要复合终点包括全因死亡率和伴随疾病，如心脏病（心力衰竭或需要住院的心肌梗塞，需要侵入性治疗的冠状动脉疾病），中风（症状性脑出血或通过诊断成像确认的脑梗塞）和阻塞性需要腿部截肢的动脉硬化。
该研究使用非随机设计，并且根据患者医生的决定选择候选患者。在两个中心（KH和NMH），E-HD组的候选人由主任医师选择; 随后，在人口统计学背景如年龄和性别方面，从各中心的其他患者中选择C-HD组中的匹配对照患者。在两个研究中心（HMC和HHC）中，所有患者都被选为E-HD组，因为这些中心采用中央E-HD系统来完全取代传统的HD系统。
在三个没有E-HD系统的研究中心（NH，TJC，GJC），在年龄方面选择了多名患者作为上述四个中心的E-HD组的匹配对照组的一部分和性别尽可能多。接受在线血液透析滤过或腹膜透析联合治疗的患者，以及入组时患有严重疾病的潜在受试者，即严重心力衰竭（纽约心脏病协会III / IV），严重肝病，心理问题，痴呆和前3个月内的恶性疾病，或明显不良的全身状况，短期预后明显不佳，均被排除在本研究之外。CVD的病史包括心脏病，中风（这些定义与上述主要复合终点的定义相当），以及需要医学干预的症状性外周动脉疾病。严重心力衰竭（纽约心脏病协会III / IV），严重肝脏疾病，心理问题，痴呆，前3个月的恶性疾病，或明显不良的全身状况，短期预后明显不足，被排除在本研究之外。CVD的病史包括心脏病，中风（这些定义与上述主要复合终点的定义相当），以及需要医学干预的症状性外周动脉疾病。严重心力衰竭（纽约心脏病协会III / IV），严重肝脏疾病，心理问题，痴呆，前3个月的恶性疾病，或明显不良的全身状况，短期预后明显不足，被排除在本研究之外。CVD的病史包括心脏病，中风（这些定义与上述主要复合终点的定义相当），以及需要医学干预的症状性外周动脉疾病。
该研究得到福岛医科大学伦理委员会批准（第1155号：研究方案补充文件），临床调查按照赫尔辛基宣言中的原则进行。所有登记的患者均获得书面知情同意书。
数据采集
在研究期间监测所有患者的主观症状和客观体征。在开始每次HD治疗之前，使用上臂上的血压计测量血压，患者处于仰卧位，并将数据记录到临床记录中。根据日本透析治疗学会的指南24，25给予铁，用于纠正贫血的红细胞生成刺激剂（ESA）和控制钙和磷酸盐的药剂。根据需要由主治医师给予抗高血压剂和HD后的体重调整（干重）。使用DDD 15标准化抗高血压剂的量。在每周的第一次HD治疗（周一或周二）至少每月一次进行血液的定期监测以监测透析状态。要求患者每6个月填写一份自我评估问卷，根据以下标准询问HD日和瘙痒症的主观症状：疲劳（主观水平和日常活动） - 1级：强烈疲劳/不安的活动和需要的休息; 2级：中度疲劳/活动减少; 3级：轻度疲劳/正常活动; 4级：不倦/正常活动; 5级：取之不尽/有效; 瘙痒症（主观强度和频率） - 1级：强烈/总是; 2级：中等/有时; 3级：温和/很少; 4级：无/无。根据制造商的说明，使用具有半导体检测器（TRIlizer mBA-3000，Taiyo Instruments Co.，Osaka，Japan）的气相色谱仪测定H 2水平，如其他地方所述11。
本研究期间生成或分析的所有数据均包含在本文中。
统计方法
原始研究的目标样本量（n = 70 <每个）是基于3年间他们之间比例为1：1的3年间10％差异的无事件估计率，并根据统计数据的基本原理计算得出使用双侧对数秩检验得到90％和α水平0.05。
所有值都适当地表示为平均值±标准偏差（SD）或中值（四分位数间距）。对于两组之间的比较，Student's t检验或Mann-Whitney U检验用于连续变量，卡方检验或Fisher精确检验用于名义变量，视情况而定。p <0.05的值被认为是统计学上显着的。使用IBM SPSS Statistics版本22.0 for Windows（Chicago，IL，USA）对数据进行统计分析。
H 2输送HD系统
图 4的系统的细节之前已经报道10，11。简而言之，如下制备测试溶液：使用活性炭过滤和水软化处理预过滤水以供应HD-24K水电解系统（Nihon Trim，Osaka，Japan），其中通过直流电源将水电解至阳极和阴极电极板。排出阳极侧的水，收集来自阴极侧的水（电解水），以500mL / min的速度供给反渗透装置（MH500CX; Japan Water System，Tokyo，Japan）。调节电解强度以保持pH为10.0。供应由水电解系统产生的反渗透水以制备HD溶液。流入H 2-HD溶液的成分与标准HD溶液相同，但H 2 -HD 中存在溶解的H 2，与标准HD溶液相比，电解质水平和pH值没有差异。HD解决方案，另有报道8，11。而对于对照组的H 2水平，透析液和血液H2水平小于1ppb 11。
图4
E-HD 治疗期间血液透析液在E-HD和H 2动力学中的制造过程。缩写：E-HD，电解水血液透析; 电子，电子; AVF，动静脉瘘。
流入血液和HD溶液的H 2水平在透析器中达到相同的状态，并且来自透析器的流出血液的H 2水平显示与QB 200ml / min和QD 500ml / min下的流入H 2-HD溶液的H 2水平大致相同。因此，如果QB和QD是固定的，则通过HD处理的时间和HD溶液的H 2水平确定对患者的H 2负荷，即，估计在4小时处理的情况下加载约1.2mmol的H 2，并且HD溶液含50ppb H 2。关于体内H 2的动态变化，之前的研究10，11显示，治疗4小时后，流入血液中H 2水平没有变化，治疗后患者呼出气体中H 2水平持续升高，很快就恢复了通过停止治疗达到基础水平。因此，假设在HD治疗期间将H 2输送到血液中，大部分在HD期间从肺部排出。
附加信息
出版商的说明： Springer Nature在已发布的地图和机构隶属关系中的管辖权声明方面保持中立。
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致谢
本研究由Nihon Trim Co.，Ltd。（www.nihon-trim.co.jp ;Osaka，Japan）的资金进行。资助者在研究设计，数据收集和分析，决定发表或准备手稿方面没有任何作用。
作者信息
隶属关系
1. 东北大学，联合高级研究和转化医学中心，日本仙台高级综合肾脏科学中心
Masaaki Nakayama，Shigeru Kabayama，Mariko Miyazaki ＆Sadayoshi Ito
2. 日本仙台，东北大学医院，慢性肾病和透析治疗研究部
Masaaki Nakayama，Shigeru Kabayama ＆Mariko Miyazaki
3. 福岛医科大学，日本福岛县肾脏病和高血压科
Masaaki Nakayama
4. Nikko-Memorial医院，肾脏中心和Higora Muroran卫星诊所，Muroran，日本
Noritomo Itami ＆Hiromi Hamada
5. Horai-Higashi ClinicFukushima，Fukushima，Japan
Hodaka Suzuki
6. 日本东京Tateishi-Jin诊所
Ryo Yamamoto
7. Noboribetsu MemorialHospital，Noboribetsu，Japan
Kazumasa Tsunoda
8. Gumyoji-Jin Clinic，横滨，日本
Naoyuki Osaka
9. 日本磐城市透析中心鹿岛医院
Hirofumi Nakano
10. 东京Jikei大学医学院，肾病学和Hypretension系，日本东京
Yukio Maruyama
11. Tokatsu Clinic Mirai，Matsudo，日本
Ryoichi Nakazawa
原文下载链接
https://www.nature.com/articles/s41598-017-18537-x.pdf