冈山医学会杂志 第129卷 April 2017, pp. 9-15
氢水真的有效吗？
中尾笃典
冈山大学大学院医齿药学综合研究科 救急医学
关键词：氢水，抗氧化作用，抗炎作用，临床应用，伪科学
Doeshydrogen-rich water really work?
Atsunori Nakao
Department of Emergency and CriticalCare Medicine, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry andPharmaceutical Sciences
2016年12月27日受理
〒700-8558 冈山市北区鹿田町2-5-1
电话：086-235-7426 FAX：086-235-7427
E-mail：99-nakao@okayama-u.ac.jp
◆ 个人履历 ◆
1992年3月 冈山大学医学系卒業
1992年4月 冈山大学医学系 第一外科
2000年1月 Universityof Pittsburgh, Department of Surgery, Research fellow
2003年7月 Universityof Pittsburgh, Department of Surgery, Research Assistant Professor
2007年7月 Universityof Pittsburgh, Department of Surgery, Associate Professor
2012年7月 兵库医科大学 救急灾害医学 讲师
2014年12月 兵库医科大学 救急灾害医学 教授
2016年4月 冈山大学大学院医齿药学综合研究科 救急医学 教授
序言
现在正迎来空前的保健热潮。市场上充斥着健康食品和保健饮料，电视购物节目上经常看到健康食品的宣传。据说其中当然有很多没有医学依据的产品，那么现在作为抗衰老产品销售的氢水究竟如何呢？
已有许多企业在销售氢水，在一般市场上广泛流通。氢气在法律上属于“食品添加剂”，当然不是药品，宣传其功能功效是违反药品和医疗器械管理法规的。虽然现实中利用艺人明星和运动员进行的宣传好像很盛行，但因为它们是在氢气作用未得到科学证明之前就趁着商业化浪潮而上市，所以被作为“忽悠人的水”，就连氢医学研究本身也被认为是骗人的，从事氢医学研究的科学家们也要面对人们异样的眼光，这是现实。另一方面，一直认真研究氢并从学术上探索了其医学意义的科学家，已在基础研究中取得了切实的成果，已到了氢气作用毋庸置疑的程度。不过，已在商业层面上普及开的氢水，目前可信的临床研究报告还比较少，即使说结论证明有效，也只是医疗机构对疾病患者进行的初步研究，仍属于逸闻轶事类型。
本文对氢分子的研究历史、最新洞见和今后的展望等，从长期进行治疗性医学气体研究的一名研究人员的角度进行了概述，目的是希望大家能加深对氢的理解1，2）。
我与治疗性医学气体的相遇
我在日本器官移植尚处于黎明期的时候加入了折田外科，师从当时庄原红十字医院院长、肾移植权威阪上贤一先生，于是自然而然地就涉足到器官移植这个领域。1998年，当时冈山大学第一外科教授田中纪章先生分派给我的研究课题是“如何成功进行小肠移植？”，我就开始接受当时的研究小组组长肝胆胰外科八木教授的指导。因为模型还没有完成，所以就去了自治医科大学的器官置换研究部学习了大鼠的移植3，4），但为了进一步深化研究，2000年开始我去到匹兹堡大学的Starzel移植研究所留学。Starzel先生给我的课题是，通过小肠移植，通过anti-lymphocytrum将流入Recipient的passenger leugocycyte去除，代之以施与供体的骨髓细胞来诱导未成熟细胞的嵌合，获得免疫耐受5）。从这篇论文发表后开始，我得到了跟受邀来匹兹堡大学重症监护医学的一氧化碳研究领域权威耶鲁大学的Augustine Choi老师和Leo Otterbein一起工作的机会。他们曾发表研究成果指出，吸入少量一氧化碳有保护细胞的作用6,7），我想把它用在器官移植的缺血再灌注损伤上试试，并由此发现，通过少量的一氧化碳吸入可以预防各种器官的缺血再灌注损伤8-13）。
我的氢研究的起步
在匹兹堡大学，我以使用一氧化碳来预防器官移植后的缺血再灌注损伤为课题获得了一些科研经费，但在一氧化碳的临床应用上遇到了很大的障碍。实际使用大型动物试验时虽有一定效果14），但在给健康人投用LPS，再通过吸入少量一氧化碳来观察其抗炎作用的实验中，却完全没有发现一氧化碳起作用15）。虽然这可能有各种原因，但一氧化碳和血红蛋白的结合力在大鼠等实验动物和人类之间存在很大差异，因此，我推测可能由于在人体上的这种结合力太强，所以一氧化碳不在末梢组织游离所导致。不管怎样，由于一氧化碳的临床应用研究受挫而停滞不前，所以才开始摸索其他治疗性医学气体。
大约在同一时间，日本医科大学发表了一篇题为“氢具有很强的抗氧化作用并减轻了大鼠脑缺血损伤”的论文。该论文提到，通过手术阻断大鼠大脑中动脉90分钟，然后再灌注观察了氢气对脑缺血损伤的影响，结果发现在吸入2%～4%氢气的大鼠组，缺血损伤范围明显地减少了16）。一直在思考利用原有的实验设备和模型寻找更加实用的治疗气体的我，立刻向匹兹堡大学提交了一份科研申请书，并开始了氢气的研究。当时，我并未将氢气的事情预先告诉在我的研究室留学的冈山大学第二外科的杉本龙四郎先生，让他在他的肺移植实验模型上尝试一下，结果，从吸入含氢气体的大鼠身上观察到移植物缺血再灌注损伤显着减轻17-20）。杉本先生对此感到非常惊讶，以至于甚至跑来我的办公室问：“里面究竟加了什么东西？”
氢的治疗效果及其机理
关于氢所靶向的分子仍然有很多不明之处，还没有完全阐明，但是，如果把目前为止的氢实验结果总括起来看，共同之处在于氢减少了氧化应激，氢的直接或间接性抗氧化作用是毫无疑问的2,21,22）。在体外实验中，氢气显示具有选择性清除羟基自由基的作用，但这是在暴露于不切实际的浓度的氢气中才得到的结果，难以想象同样的现象发生在体内。虽然大家强调氢气能“选择性”清除强氧化力的有害自由基，但可以说这正反映了氢气本身的抗氧化作用并不是很强。据信氢气的作用不作用于其他活性氧或一氧化氮（NO），因此不影响由NO介导的信号传导来调节的炎症或细胞凋亡的诱导。我们已经证明，氢介由有抗氧化作用的Nrf2信号来诱导血红素加氧酶-1这种酶23）。换句话说就是，氢是“间接”而非“直接”发挥作用的。
另一方面，氢在我们体内已经很丰富。尽管每天都有波动，但每天在肠道中会产生4～12L之多的氢气。一般情况下，据说肠道细菌每消化并发酵1ℊ糖就会产生200～250ml气体，产生约50ml的氢气24）。即使氢在水中的溶解度达到饱和也只是约1.6ppm，以一般市场上销售的氢水的方式摄入体内的氢气，假设其浓度为1ppm，则1L水里含1mg的氢，这意味着1/2,000×22,400ml=11.2ml的氢分子溶解在其中。反言之则为，在1L水中仅溶解了11.4ml的氢，这远远少于肠道中产生的氢气量。考虑到这一事实，很难解释为什么以氢水方式摄入体内这么少的氢气却能发挥这么大的作用，这有待今后进一步的研究。近来，肠内细菌与许多生活习惯病之间的关联性正被热议，但我认为也应该从产生氢气的肠道菌群的角度来展开讨论。
氢气的安全性
既然是在医疗临床上使用，那么确认氢气的安全性就是不可缺少的环节。氢具有易燃性，特别应该注意其使用，但只要大概在4%以下的浓度内，即使它和纯氧混合也被认为十分安全25）。而且，在潜水员用氧气瓶中，为了预防潜水病和醉氮而混有氢气，即使在一段较长时间内吸入高浓度的氢气，目前还没有发现包括肺泡损伤在内的任何毒性。也就是说，只要做好浓度管理，氢气就可以安全使用（图1）。
氢水的制作
水溶液的制作一般采用鼓泡溶解氢气的方式、电解方式、利用镁和水的化学反应生成氢气的方式等（图2）。氢气溶解度约为1.6ppm，但一般销售的氢水的浓度却千差万别，塑料瓶包装会泄露氢气，所以一般都是铝罐包装。
利用氢水进行的基础研究
1．经口投放
由于经口摄取氢气最符合生理习惯且在日常生活中容易应用，所以很多基础研究都使用这种模式。我们研究室使用大鼠心脏移植慢性排斥模型26）、大鼠静脉搭桥模型27）、大鼠肾移植慢性排斥模型28）已证明了氢气的效果，这些疾病模型都与慢性炎症有关，Kajiya等人也同样，通过饮用氢水，证明了小鼠药物诱导性大肠炎得到缓解29）。九州大学的研究小组，使用给予了氢水的小鼠，发现能减轻药物性引发的帕金森病的病态30）。冈山大学也在Hepatology上发表了重要论文指出，饮用氢水的小鼠，其与非酒精性脂肪肝炎相关的肝癌的发生受到了抑制31）。
2．器官保存液
在器官移植时，必须对要移植的移植物进行灌注和储存，向灌注保存液中添加大量的氢的尝试正在进行中。大阪大学已发现大鼠肾脏在氢饱和UW溶液中保存24至48小时能改善移植后的肾功能32）。我们的实验室在大鼠小肠移植和心脏移植中研究一种含有大量氢气的保存溶液的作用，证明都能减轻器官移植后的缺血-再灌注损伤33、34）。
3．腹腔灌洗
由于剖腹手术中的术中操作和肠管暴露在空气中引起肠管蠕动减缓，出现麻痹性肠梗阻。我们小组打开大鼠和小鼠腹腔后，用棉棒摩擦肠管的刺激方式，制作了麻痹性肠梗阻的模型，在缝合腹腔前把富氢生理盐水注入腹腔内，结果表明对肠管炎症和消化管蠕动麻痹具有改善作用35）。腹腔内投用富氢生理盐水在外伤造成的大鼠胰损伤模型上也有效果36）。
4．牙科、眼科领域
可以预料氢水在牙科领域也有很好的效果。实验性地让大鼠患上牙周炎后，通过饮用氢水，证明了可改善牙周炎37），同时抑制由牙周炎引起的动脉硬化38）。这些研究是在冈山大学大学院医齿药学综合研究科预防牙科学领域的森田真夫教授的指导下进行的，因其在世界上首次证明了氢水在牙科领域的效果而得到很高赞誉。Oharazawa等人发现，通过增加大鼠眼压来诱发视网膜缺血后，若用含丰富氢的滴眼液滴眼，可以保护视网膜39、40）。
利用氢水进行的临床研究
尽管属于小规模研究，但已有几项实实在在的人饮用氢水的报告。我们在与筑波大学的一项联合研究中，报告了喝氢水可以减轻足球运动员的肌肉疲劳并降低乳酸水平41）。此外，以笔者为核心，在加拿大给10位代谢障碍症候群潜在患者饮用氢水，发现具有一定的降低血液和尿液中氧化应激标志物的作用42）。在韩国，对50名肝脏恶性肿瘤放疗后的患者饮用氢水和安慰剂水进行比较，结果显示，放疗后的恶心等副作用得以减轻，患者的生活质量得到了改善43）。在日本，给20名类风湿性关节炎患者每天服用530ml高浓度（4～5 ppm）的氢水，观察到C反应蛋白（CRP）降低等病情的改善44）。另外还有报告称，给21名每周进行3次人工透析的透析患者使用富含氢的透析液治疗6个月后，血压得到更好的控制，血液中的monocyte chemoattractantprotein 1 和myeloperoxidase的数据出现显著下降45）。这些确实很小规模的试验证明了有效性，但这种有效毕竟只是特定医疗机构对患病患者进行的初步研究，并未开展大规模临床试验，也没有计划开展。
最近，Matsumoto等人发表了报告称，给28名慢性膀胱疼痛综合征患者饮用氢水并与对照组进行了比较，但并未发现显著差异46）。
氢气吸入的临床应用
只要氢气在安全浓度内，则可以通过人工呼吸器来使用。感知氢浓度的传感器价格也很低廉，市场上也有卖，因此其管理并不难。但实际上要实现临床应用仍存在几堵墙，比如氢气对临床使用的呼吸器回路的影响、有无与其他气体的化学反应等。氢气吸入已经在一部分设施中得到了伦理委员会的批准，临床应用正在进行。在大阪大学呼吸外科，给肺移植患者吸入1.3%的氢气，显示肺的适配性有所改善。庆应大学心内科团队也开始了对心肌梗塞吸氢的临床试验，由此看来今后面向临床应用的研究会急速推进。
研究经费的获得
氢研究如何得到认可，取决于能否获得研究经费。2010年，氢气吸入的肺缺血再灌注损伤研究获得了NIH（美国国立卫生研究院）基金（HL102528-01，Application of hydrogen gasinhalation for prevention of lung ischemiia/reperfusion injury）拨款，取得了科研成果。最近几年也有许多与氢有关的研究课题被科研费基金采纳，这应该是氢的社会认知度以及研究的重要性已逐渐被认可的证据（表1）。
围绕氢水的问题
国民生活中心指出，鉴于与氢水有关的咨询量持续增加，也涉及到产品广告，尽管目前还没有已取得特定保健食品和功能性标注食品许可和备案的产品，但存在某些让人以为具有健康保持增进效果的表述，比如“防止老化”、“使被认为是各种疾病原因的有毒活性氧无害化”、“请在异位性皮肤炎瘙痒部位喷涂氢水”、“血液变清澈”等等，这有可能与药品和医疗器械法规、健康增进法、产品标识法规相抵触。
像这样，在如此多的研究取得进展，氢的治疗效果正得到科学解析的情况下，很不幸地，仍有很多妨碍研究的问题。比如氢水销售商利用研究人员进行宣传，互相攻喧其他公司的氢水，甚至有利用专利等问题妄图垄断其利益的动向，在氢的研究和临床应用上存在大量令人吃惊的困难。
在商业层面，即使之前发表了许多的研究成果，但离证明氢的医学效应距离还远，仍停留在不充分的少数逸闻轶事的水平，包括安全性和功效在内的大规模前瞻性试验当然还未展开。也存在一些使用氢水实施治疗行为的诊所。只要是自费诊疗，我也无资格妄加论断，但我作为一名从事保险诊疗的医生这个角度，即使根据自己的使用经验确信了氢的医学效应，但我个人也从未在未经确认核实支持有效的客观数据和安全性的情况下就推荐给自己的病人。这与少数推销员和科学家在没有充分根据的前提下宣传说有神奇效果来进行商业活动和沽名钓誉的做法，情况是有所不同的。
另一方面，从研究经费的成果来看，时代确实朝着氢的研究方向发展，我们迫切希望今后的研究能够有所进展，并将其效应机制弄清楚。我们医学工作者的义务应该是诚实地积累与氢有关的有科学依据的数据，以免氢被当作科学骗局而被人一脚踹开。
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