介绍日本国立医院机构茨城东医院内科诊疗部呼吸内科医师大石修司在医疗期刊发表的论文《运动和氧化应激——活性氧和抗氧化防御间平衡的重要性-》（医疗 Vol. ６９ No. ７（３１７－３２４）２０１５）。作者指出，运动会增加活性氧的产生，要想获得运动所带来的健康增进效果，重要的是适度的运动量。同时，还提到在大运动量或剧烈运动服用抗氧化剂是有作用的，但日常习惯性服用则应该谨慎对待。
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—正文如下—
要旨
已知运动会通过产生活性氧，给生物体带来氧化应激。与运动相关的活性氧发生源有线粒体电子传导系统、细胞质的黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶系统和中性粒细胞等。在急性运动时，从这些活性氧发生源产生出来的活性氧，会与脂质、蛋白或核酸发生反应，分别使过氧化脂质、氧化蛋白、氧化DNA增加，从而给生物体带来氧化应激。另一方面众所周知，运动训练能诱导抗氧化酶，以应对增加的氧化应激。运动刺激通过活性氧的氧化反应参与细胞内信号传导，并通过激活NF-κB和Nrf2等转录因子，促进炎性细胞因子和抗氧化酶的靶基因的转录，对炎症反应、免疫反应和氧化应激进行调节。此外，适度的运动训练不仅能诱导抗氧化酶，还能增加胰岛素的感受性，减少疾病风险，有增进健康的作用。这被认为是运动时线粒体中活性氧的一过性上升所带来的结果，所以提出了线粒体毒物兴奋效应这一概念。另一方面，一旦施用抗氧化剂，这些运动带来的健康增进效果似乎就会消失掉。运动的健康增进效果离不开活性氧的作用，活性氧是必要因素，重要的是采用运动疗法必须把线粒体毒物兴奋效应放在心上。
关键词：运动，氧化应激，抗氧化酶，信号传导，线粒体毒物兴奋效应
序言
在健康热潮中，运动作为预防和改善生活习惯病等维持和增进健康的手段而越来越盛行。而且，期待运动是防止衰老的手段的人也很多。另外，在临床上，运动也不仅仅是脑卒中后的康复训练、代谢疾病、心血管疾病和骨关节疾病的运动疗法，最近也作为慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease：COPD）的综合性呼吸康复训练的主要构成要素，占据着重要地位。但是，运动特别是激烈的身体运动被认为会显著增加组织、尤其是四肢骨骼肌和横膈膜等活动肌的血流量和摄氧量，增加活性氧的产生，会损伤组织和产生炎症等，对生物体造成各种各样的氧化性损伤1）-4）。
另一方面，为了防止或最小化活性氧造成的伤害，生物体内存在着各种抗氧化物质和抗氧化酶4）5）。氧化应激可以说是活性氧生成系统超出了生物体所具备的抗氧化防御功能的一种状态。1978年Dillard等人1）观察到运动后人体呼气中的戊烷（不饱和脂肪酸过氧化时产生的碳氢化合物）量的增加，暗示运动引起的氧化应激有所增加，此后，基于活性氧与运动之间的相关性这一角度出发，开展了大量的研究工作，发现了运动对细胞氧化应激有巨大影响的证据4）-7）。从这些研究结果来看，似乎表明为减少氧化应激带来的伤害并尽可能地只利用运动的有益的一面，对作为营养补充剂的抗氧化剂寄予厚望是理所当然的，但这里似乎有应该小心的地方。本文概述了运动和氧化应激以及抗氧化剂的作用和影响。
生物体内的活性氧
活性氧广义上指的是含有氧的反应性强的化合物，即比大气中的氧分子（3O2）更为活跃的所有含氧物质，但与生物体相关的一般是指超氧化合物（O2·-）、过氧化氢（H2O2）、羟基自由基（HO・）和单线态氧（1O2）这四种狭义上的活性氧。这些活性氧物质由于具有很强的反应性，所以它们大多时候会迅速针对生物体的各种分子，即脂质、蛋白质、碳水化合物、核酸或生物性的活性物质等发生非特异性反应。也就是说，已知道活性酸素能通过酶的失活、脂质过氧化、核酸的损伤等3）8）9）引起广泛的细胞损伤，临床上被认为与衰老、致癌、动脉硬化、糖尿病、神经退行性疾病等各种病态有关。另一方面，在正常的生理状态下也会产生活性氧，例如在线粒体制造能量所消耗的氧的1-5%都会转变为活性氧5）。线粒体电子传导系统在能量需求加大的运动时将变为特别重要的活性氧发生源。此外，运动时从细胞质内的黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶系统和白细胞的NADPH氧化酶系统中生成的活性氧也很重要。
运动与氧化应激
运动时，活动组织对氧气的需求增加，生物体利用提高呼吸频率，心率，心率输出来相应地增加摄氧量，生物体的摄氧量一般认为会达到安静时的10-15倍，活动肌水平的摄氧量达到约100倍5）。因此，可以很容易地推测出，运动时活性氧的产生飞跃性地增加，一定会引起氧化应激损伤。事实上，1982年Davies等人2）利用电子顺磁共振（electron paramagnetic resonance：EPR）和自旋捕捉法，证明了急性运动后组织中直接出现了自由基。他们的报告指出，运动后立即采取的大鼠骨骼肌和肝脏中的自由基产生量增加，而维生素E的缺乏更进一步加大这个增幅。但已知道，急性运动与反复进行的慢性运动（锻炼）相比，生物体对运动刺激的反应是不同的。一般来说，在辐射等对生物体的影响中，强刺激时有害的在低强度刺激时反而有益，这种“毒物兴奋（Hormesis）效应”众所周知，它似乎也适用于运动方面10）。
１．急性运动
虽然从各种各样的角度开展过有关运动和氧化应激的研究，但由于直接研究活性氧的产生需要特殊的检测设备，所以大多数的研究主要采用的过氧化脂质、羰基化蛋白质（蛋白质氧化损伤的指标）、8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG，DNA氧化损伤指标）等氧化应激标记物和抗氧化酶、抗氧化物质这些间接性指标。下面分别就各个指标进行概述。
由脂质过氧化反应产生的产物（硫代巴比妥酸反应物(Thio barbituric acid reactivesubstances：TBRS)、过氧化脂质、共轭二烯等）作为运动性氧化应激指标是被研究最多的对象，很多研究表明，急性运动后骨骼肌和心肌、肝脏、血浆中的水平均有上升11）。在最近的Ristow等人的研究12）中，也证明了大腿外侧肌在运动后TBRS上升，经用维生素E给药能抑制其上升。并且已知道，剧烈运动比起中等程度的运动（有氧运动）更能强烈引起脂质过氧化13）。在人体研究中也把呼气气体作为试样使用，通常采用气相色谱法测定呼气气体中的戊烷和乙烷，它们被认为是分别来自ω-6系列和ω-3系列的脂肪酸的脂质过氧化反应的最终代谢物。已知急性运动后其值增加2）14），被用作生物的总体氧化应激指标。
一些蛋白质氨基酸残基容易受氧化，与活性氧反应生成羰基。最早报告运动中在疲惫的消耗运动影响下大鼠骨骼肌的羰基化蛋白质水平增加的是Reznick 等人15）。补充维生素E似乎与脂质过氧化时一样，能抑制运动导致的羰基团水平的上升15）。Lamprecht等人16）在人体研究中同样发现了，VO2max80%的高强度运动也会使血浆羰基化蛋白质浓度上升，并通过抗氧化剂得到了抑制。在我们使用大鼠进行的研究17）中，在缺钙等容易产生氧化应激的状态下，即使不是剧烈运动，急性运动也引起了羰基化蛋白质浓度的上升，基于此，在考虑运动疗法时，掌握是否存在某些能导致氧化应激增加的疾病和病态是重点。
已知DNA也会因活性氧而受到氧化损伤18）。氧化DNA在人体组织中，特别随着衰老一起而逐步蓄积5）19）。另一方面，与运动有关的，Radák等人20）已报告了在会引起下肢肌肉痛的这类伤害性急性运动中，骨骼肌的8-OHdG有所增加。虽然也有报告称没有观察到8-OHdG的上升，但已知道，急性运动结束后需要经过一定时间才能达到DNA损伤的峰值。因此，在检测急性运动造成的氧化应激时，不应只限于运动种类和强度，还应注意采样的采集时间。由于8-OHdG反映了DNA的氧化损伤及其修复过程，虽然在尿检时不能确定8-OHdG的组织由来，但因为不存在侵扰，可以反复测量，所以可能成为生物体氧化损伤的有用指标。
如上所述，急性运动通过活性氧的生成与生物体的各种分子发生反应，对组织造成氧化损伤。另一方面，生物体具有对抗这种活性氧应激的防御机制，特别重要的是主要抗氧化酶得超氧化物歧化酶（Superroxidedismutaase：SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathioneperroxidase：GPX）和过氧化氢酶（Catalase：CAT）（图1）。体内产生的绝大多数活性氧被认为是O2・-，作为其清道夫的超氧化物歧化酶SOD可以说处于抗氧化酶系统的最上游。作为其代谢物的H2O2，则通过谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）和过氧化氢酶（CAT）被代谢而变得无害，但这些酶各有其局限，根据其同工酶的不同也存在差异，这是为人所知的。已知急性运动对这些抗氧化酶群也有不小的影响，根据之前的研究，虽然存在偏差，但组织中的主要抗氧化酶在急性运动后有上升应对的倾向3）7）21）-23）。例如Ji21）报告了消耗性运动使大鼠大腿外侧肌的SOD、GPX及CAT活性增强。笔者们的研究也证实，急性运动提高了大鼠后肢扁平肌的Cu、Zn-SOD、GPX和CAT的活性。考虑了运动强度的Khassaf等人24）的研究报告指出，让人进行消耗性但不会造成肌肉损伤的有氧运动，并经时性地检测外宽肌的SOD活性时发现3天后达到峰值。因此，根据不同的运动强度，抗氧化酶的响应有差异，急性运动在提高抗氧化酶活性的方向上起作用，可能这是对急性运动增加的活性氧应激的一种适应现象。但是，单次运动带来的响应似乎不足以处理因急性运动而增加的氧化应激。
２．运动锻炼
经常锻炼的运动员或运动训练的动物，与非锻炼者（动物）相比，其急性运动负荷后的脂质过氧化反应物大多观察不到上升或只有轻度上升11）。此外， Radák等人25）报告了，游泳锻炼并未增加骨骼肌的羰基化蛋白质水平，并且，Radák等人26）还有一项有趣发现指，游泳锻炼使大鼠大脑的羰基化蛋白质减少而提高了它们的认识能力。这些表现可能暗示，运动训练对生物体对运动诱发性氧化应激的抗性有改善作用。
运动训练已知会增加四肢骨骼肌和横隔膜中的抗氧化酶水平3）6）7）21）-23）27），这被认为是抗氧化能力提高的主要原因。在主要的抗氧化酶中，包括横膈膜在内的骨骼肌的SOD活性通过锻炼得到显著提高7）22）27）。根据Nohl和Hegner28）的研究，线粒体中产生的O２・－的80％被Mn-SOD消除掉，其余20％渗入细胞质，并被局部存在于细胞质中的Cu和Zn-SOD消除掉。因此，适当的锻炼计划估计能增加两种SOD同工酶的水平。实际上，在笔者们的研究22）23）中也发现了耐力训练可增加扁平肌和横膈膜的Mn-及Cu、Zn-SOD同工酶的水平。关于GPX方面，也有许多报告指出，运动训练可以提高其在骨骼肌中的水平，这种作用主要在typeI纤维中被观察到21）-23）29）。
另一方面，关于CAT，很多研究报告显示在运动训练中看不到其水平的上升21）22）。其中一个原因是GPX广泛分布在细胞质和线粒体中，而CAT则局限于过氧化物酶体，并且可能GPX比CAT对H2O2具有更强的亲和力30）。因此，在运动诱发性氧化应激下，GPX可能作为是H2O2主要的消除酶发挥作用。上述因运动训练造成的抗氧化酶水平的上升被认为是高效清除运动所产生的活性氧并将氧化应激控制在最小限度的一种适应性现象。另外，在经过充分锻炼的锻炼组中，即使负荷了急性运动，也不能指望其抗氧化酶的活性能进一步提高21）23）。
另一方面，在反复进行消耗性运动的训练营中，氧化应激应答 通常的训练和运动疗法相比，氧化压力应答与一般锻炼和运动疗法似乎有所不同。Okamura等人31）发现，在连日反复进行剧烈的消耗性运动的训练营，尿中8-OHdG排泄量有所增加。在我们针对慢性阻塞性肺病（COPD）患者的运动疗法中也观察到，仅在重症度高的组，即轻度劳动就能导致氧化应激增大的组，在运动疗法计划结束时尿中8-OHdG排泄量有所增加32）。由此可见，即使采用锻炼或运动疗法，也存在锻炼过度的情况，特别是在患有氧化应激容易增加的基础病的情况下，需要充分注意。
３．运动与信号传导
已知运动刺激会诱导白介素（IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）等炎性细胞因子33），可能是由于活性氧通过其氧化反应参与了细胞内信号传导的缘故。转录因子之一的NF-κB（NuclearFactorκB）虽然参与了与炎症反应和免疫响应有关的基因转录调节，但在运动时上升最明显的IL-6也是它的靶向基因。Kosmidou 等人34）对横膈膜的运动负荷实验表明，骨骼肌细胞中IL-6的产生是通过活性氧的NF-κB依赖性路径的IL-6基因的转录活性化而被刺激。TNF-α和IL-1β等炎性细胞因子和Mn-SOD也是NF-κB的靶向基因。
最近，转录因子Nrf2[nuclear factor（erythroid-derivef2）-like 2]的氧化应激防御相关基因群（谷胱甘肽S-转移酶，血氧合酶1和硫氧还蛋白还原酶等）在表达调节中的重要性已经被阐明，已经知道在运动时心肌和骨骼肌的Nrf2被激活35）。Nrf2在正常状态下与它的抑制性蛋白质Keap1结合，通过泛素-蛋白酶体路径被迅速分解，但在氧化应激下，Keap1的半胱氨酸残基被氧化，Nrf2不被分解，转移到细胞核的Nrf2则通过抗氧化剂响应数组（antioxidant response element：ARE）来促进靶向基因的转录。如上所述，活性氧的细胞内信号传导路径估计是运动引起的炎症增强和抗氧化酶的诱导机制之一。但是，根据运动种类和强度、时间的不同，以及急慢性的不同，其反应方向建立在一种绝妙的平衡之上。
运动与抗氧化剂
运动不仅被用于健康人的健康增进，也以糖尿病的运动疗法等在临床意义上广泛普及。另一方面，已知运动会增加氧化应激并给细胞和组织造成氧化损伤，同时也知道，维生素E和C等抗氧化营养补充剂可减轻这些氧化应激。然而，它们中的大多数是针对急性运动的，至于抗氧化剂对常规锻炼时的作用尚未充分阐明，但Listow等人对运动的毒物兴奋效应的发生机制的研究正逐步取得进展。
在运动对胰岛素抵抗的改善作用中有多个机制参予，但他们注意到运动给骨骼肌带来的氧化应激与其中一个机制有关，于是将成年男性分成服用抗氧化剂（维生素E，C）的组和对照组并让他们进行运动锻炼，采用正常血糖钳位法来测定胰岛素敏感性，同时检测了血浆脂联素浓度和肌肉中的PPARγ、PGC1α、PGC1β、CuZn-SOD（SOD1）、Mn-SOD（SOD2）、GPx1等的mRNA表达量12）。
根据该结果，在对照组中，通过运动锻炼，平时有运动的事前运动组或没做运动的非运动组的胰岛素敏感性均有提高，同时观察到血浆脂联素浓度的上升、肌组织中的PPARγ、PGC1α、PGC1β、SOD1、SOD2、GPx1等的mRNA表达量的增加，但子抗氧化剂服用组，运动带来的这些有益作用全都消失了。肌组织的PPARγ与胰岛素敏感性有关36），运动带来的肌组织的PPARγ的表达增加可能是胰岛素敏感性亢进机制之一。PPARγ与作为共活化剂的PGC1α和PGC1β等结合，促进转录，而这个PGC1α和PGC1β是过氧化氢诱导的。在随着运动而产生的超氧化物代谢过程中所生成的过氧化氢可能促进了表达量的增加。另外，St-Pierre等人的详细研究37）也发现，PGC1α对SOD1、SOD2、GPx1的基因表达量发挥着调节作用。因此，运动时由于肌肉收缩而产生的活性氧物质，不仅参予糖代谢调节，而且还直接参予氧化应激本身的调节。
对于这类在线粒体中产生的活性氧所表现出来的改善胰岛素敏感性等有益作用，提出了源于毒物兴奋效应的线粒体毒物兴奋效应（Mitohormess）的概念。运动中活性氧物质的生成是为了增进健康的重要信号，而随意服用抗氧化剂则很可能消除掉这些增进健康的信号。因为Ristow等人的报告并不是针对日常饮食生活中服用程度的抗氧化剂的研究结果，所以并非完全反对服用抗氧化剂，而是表明了，与内源性抗氧化防御不同，根据不同的服用方式，有的情况下时无法期待能得到运动所带来的对健康的增进效果的，也许应该从健康增进效果和氧化应激这两方面来对运动的影响进行研究。
结语
如上所述，要得到运动带来的增进健康的效果，活性氧信号是非常重要的，为了最大限度地发挥出效果，适当的运动刺激乃是必要的。以哈佛大学毕业生为对象的有关身体活动和死亡率的调查38）也表明，身体活动量多的人他们的相对死亡风险降低了，这证明了运动的重要性。但同时，在运动量最多的组中，相对死亡风险反而有加大的可能，所以适度的运动刺激更重要。此外，以减轻氧化应激为目的的抗氧化剂的给药，可能在预期将有短期性巨大的氧化应激负荷时是有用的，但习惯性的服用它应该保持慎重。在有关运动喝氧化应激方面的研究中，仍有大量研究课题亟待阐明，期待今后能取得更大的进展。
作者的利益冲突：不存在与本文内容相关的声明。
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